華盛頓時(shí)間3月17日上午，在美國(guó)心臟學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上公布了FOURIER研究結(jié)果，該研究為PCSK9抑制劑的首個(gè)臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，之前在宣布獲得陽(yáng)性結(jié)果之時(shí)就已引起廣泛關(guān)注。研究公布之后，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院施仲偉教授從試驗(yàn)設(shè)計(jì)角度對(duì)該研究做出了解讀，并簡(jiǎn)要分析了試驗(yàn)將可能對(duì)臨床產(chǎn)生的影響。

　　一、還原FOURIER研究真實(shí)面貌

　　1.試驗(yàn)?zāi)康模褐荚谠u(píng)價(jià)在優(yōu)化他汀治療的基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑evolocumab是否能夠進(jìn)一步降低心血管事件。

　　2.研究人群：27,564例年齡40～85歲，存在心肌梗死、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病，且優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上LDL-C仍≥70mg/dl或非HDL-C仍≥100mg/dl的患者。

　　3.入選人群他汀藥物使用情況：優(yōu)化他汀治療的定義為至少20mg的阿托伐他汀或等同強(qiáng)度的其他他汀。69%的患者接受了高強(qiáng)度他汀治療，30%接受了中等強(qiáng)度他汀治療，5%接受了依折麥布治療。

　　4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：FOURIER研究是一項(xiàng)有49個(gè)國(guó)家（包括中國(guó)）參加的Ⅲ期、隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)。入選27,564例患者。將患者隨機(jī)分組，一組接受evolocumab皮下注射，每?jī)芍?40mg或每月420mg注射一次；另一組接受安慰劑皮下注射，每?jī)芍芑蛎吭伦⑸湟淮?。研究持續(xù)到至少1630例患者發(fā)生主要二級(jí)終點(diǎn)心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）。

　　5.研究主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。

　　二、FOURIER研究的臨床意義

　　1.FOURIER研究是PCSK9抑制劑的首個(gè)大型臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)說(shuō)是PCSK9抑制劑的里程碑研究，為特殊人群降脂治療以及基礎(chǔ)科研方向提供了更多思路。

　　2.同時(shí)也引發(fā)了在高危和極高?；颊咧蠰DL-C靶目標(biāo)值到底應(yīng)該降到多低的探討。在FOURIER研究中，LDL-C降低到平均30mg/dl，仍然可以帶來(lái)進(jìn)一步的臨床獲益。這不僅提示了強(qiáng)化降脂的安全性，更是再次證實(shí)了2016歐洲血脂管理指南提倡的LDL-C水平越低越好的理念，為今后LDL-C靶目標(biāo)值的設(shè)定提供了新的依據(jù)。

　　3.Fourier研究是在優(yōu)化他汀治療的基礎(chǔ)加上PCSK9抑制劑治療，其中69％的患者接受高強(qiáng)度他汀治療，最后結(jié)果顯示這部分患者有持續(xù)獲益。因此，再次證明強(qiáng)化他汀治療理念是安全的，應(yīng)該堅(jiān)持長(zhǎng)期高強(qiáng)度他汀治療理念。正如現(xiàn)場(chǎng)的另外一位專家精煉且精準(zhǔn)的點(diǎn)評(píng)“lowerisbetterforlonger”（“長(zhǎng)期低些更好”）。

　　三、FOURIER研究的臨床局限性

　　1.入選人群局限性限制了研究對(duì)臨床實(shí)踐的影響。FOURIER研究入選的是經(jīng)過(guò)優(yōu)化他汀治療的高危和極高危人群，包括心肌梗死（MI）、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者，且他汀治療后LDL-C水平仍然高于70mg/dl。這部分人群是在接受他汀規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了PCSK9抑制干預(yù)。目前我國(guó)他汀規(guī)范使用情況令人堪憂，對(duì)于中國(guó)的ASCVD一級(jí)／二級(jí)預(yù)防面臨的問(wèn)題，主要是如何更好地規(guī)范他汀治療，絕大多數(shù)中國(guó)患者在使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀治療后能使LDL-C達(dá)標(biāo)，因此并不需要加用非他汀類降脂藥物，更沒(méi)有必要優(yōu)先地去考慮嘗試新型降脂藥物。因此，F(xiàn)OURIER研究雖然科學(xué)價(jià)值很高，但對(duì)于中國(guó)血脂治療臨床實(shí)踐的影響有限。

　　2.PCSK9抑制劑的其他因素也限制了FOURIER研究對(duì)臨床的影響價(jià)值。PCSK9抑制劑目前尚未進(jìn)入中國(guó)，在歐美國(guó)家批準(zhǔn)的適應(yīng)證也很局限，主要用于家族性高膽固醇血癥患者。FOURIER研究結(jié)果發(fā)表后，evolocumab是否能夠獲得新的適應(yīng)證，是否能夠用于接受最大可耐受劑量他汀治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)或者他汀不能耐受的患者，專家意見(jiàn)還不一致，需要大量的論證。PCSK9抑制劑是否適合廣泛應(yīng)用到臨床所面臨的另一個(gè)巨大挑戰(zhàn)就是其昂貴的價(jià)格。目前研究已經(jīng)證實(shí)從降低遠(yuǎn)期心血管事件的角度而言，高強(qiáng)度他汀治療的藥物成本效益比最合理。而PCSK9抑制劑目前每年45,000～100,000美金的花費(fèi)，其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)面臨很大的挑戰(zhàn)。最后，PCSK9抑制劑目前只完成了一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，其循征依據(jù)的強(qiáng)度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能與他汀類藥物相比較，PCSK9抑制劑長(zhǎng)期使用的安全性，也還需要更多的研究加以驗(yàn)證。