如何維持復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者的持續(xù)緩解期，一直是神經(jīng)病學(xué)家們的一個關(guān)注話題。近日，HALT-MS的5年隨訪結(jié)果在Neurology雜志上正式發(fā)表。該提供了一種新的治療方案，雖然研究規(guī)模較小，但良好的研究結(jié)果給RRMS患者帶來了希望。

　　HALT-MS研究的全稱為高劑量免疫抑制和自體移植治療多發(fā)性硬化研究。該研究首先在復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者中進行開展，大多數(shù)RRMS在接受疾病修飾治療后，可出現(xiàn)突破性的疾病進展和神經(jīng)系統(tǒng)殘疾，而研究者則做出假設(shè)，高劑量免疫抑制治療（HDIT）和自體造血細胞移植（HCT）將移除致病細胞，并誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的重置，從而達到疾病控制的目的。

　　此前，HALT-MS的中期結(jié)果曾于JAMA子刊上公布。2016年多發(fā)性硬化中心聯(lián)盟年會（CMSC2016）上，研究的摘要也初步公之于眾。在此前的中期分析和會議報告的初步數(shù)據(jù)上，該研究都顯示出了比較理想的結(jié)果，讓我們一起看看研究的最終數(shù)據(jù)吧。

　　研究回顧

　　這是一項前瞻性，開放標(biāo)簽，單組研究，研究納入了入組前18個月接受了疾病修飾治療，但仍出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)和神經(jīng)功能障礙的RRMS患者，患者的MS病史小于15年，EDSS評分為3.0至5.5分。

　　研究者首先收集自體外周血CD34+造血干細胞，并進行儲存，在移植前6天時給予患者卡莫司?。˙CNU）300mg/m^2，前5天至前2天給予依托泊苷200mg/m^2和阿糖胞苷200mg/m^2，前1天給予美法侖140mg/m^2。移植當(dāng)日，解凍并輸注CD34+定向造血干細胞。

　　造血干細胞移植后，從第5天開始給予患者非格司亭（5μg/kg/d）直至血細胞計數(shù)恢復(fù)，從第7天至第21天施用潑尼松（0.5mg/kg/d），然后逐漸減量，以預(yù)防移植綜合征。研究者共對25名參與者進行了移植評估，其中24例接受了HDIT/HCT治療，中位隨訪時間為62個月（12～72個月）。

　　研究的主要終點為無事件生存率，定義為無死亡或任何以下結(jié)局所致的疾病進展：證實神經(jīng)功能喪失；臨床復(fù)發(fā)；MRI成像上顯示有新發(fā)病灶。HALT-MS是首批使用這一復(fù)合終點為終點事件的MS研究，與單獨的復(fù)發(fā)活動或殘疾進展相比，復(fù)合終點具有一些優(yōu)勢，它是MS疾病活性的敏感指標(biāo)，同時有利于將HDIT/HCT與其他MS的疾病修飾治療進行比較。在不良事件方面，研究者采用美國國立癌癥研究所通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)進行報告。

　　研究結(jié)果顯示：

　　在5年隨訪時，受試者的無事件生存率為69.2%（90%CI，50.2%-82.1%）；

　　無進展生存、無臨床復(fù)發(fā)和無MRI的比例分別為91.3%、86.9%和86.3%；

　　HDIT/HCT導(dǎo)致的不良反應(yīng)與預(yù)期一致，并且沒有注意到顯著的晚期神經(jīng)性副作用；

　　在存活并完成研究的參與者中，研究者注意到神經(jīng)功能障礙的改善，擴展殘疾評價量表（EDSS）評分中位數(shù)改善了0.5。

 　　研究啟示

　　與非HCT治療相比，該研究的結(jié)果頗具前途。高度活躍的RRMS患者是HDIT/HCT療法的目標(biāo)人群。在參與早期探索性研究的參與者中，具有RRMS的患者便表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，包括EDSS評分的改善，而晚期的原發(fā)進展型或繼發(fā)進展型MS患者則持續(xù)出現(xiàn)病情的惡化，可能是早期的免疫損傷導(dǎo)致了不可逆的神經(jīng)變性過程的發(fā)生。

　　如前所述，在不良反應(yīng)方面，HALT-MS研究中觀察到的問題與HDIT/HCT后常規(guī)觀察到的一致。高劑量免疫抑制治療帶來的不良反應(yīng)主要是血液系統(tǒng)和胃腸道的不良反應(yīng)；此外研究過程中有3名患者死亡，研究者認(rèn)為與研究本身無關(guān)。在關(guān)于RRMS患者HDIT/HCT治療的其他研究中，死亡率為0%～4%。

　　HALT-MS的主要目標(biāo)是抑制疾病活動性并防止進一步的殘疾，而研究者也注意到，幸存并完成研究的參與者出現(xiàn)了EDSS評分的輕微改善?？梢哉J(rèn)為，與具有更嚴(yán)重殘疾的患者相比，具有RRMS和相對低的EDSS評分的患者，神經(jīng)功能可能有更大的恢復(fù)潛力。此外，研究者還觀察到了MRI復(fù)發(fā)性病灶或新發(fā)病灶風(fēng)險的顯著降低。新的MRI病灶與疾病復(fù)發(fā)活動和進展相關(guān)，因此這一發(fā)現(xiàn)也是很重要的。

　　對于一線治療失敗的RRMS患者，越來越多的有效選擇正在走向臨床。研究者建議，HDIT/HCT可能可以作為這類患者的一種合理考慮，當(dāng)然，目前這種治療方案仍需要進行前瞻性臨床試驗，將HDIT/HCT與其他方法進行比較，以明確其療效。不過我們有理由認(rèn)為，將HDIT/HCT作為RRMS患者常規(guī)免疫治療失敗后的選擇，這一方案值得期待。