糖尿病是以慢性高血糖為特征的特異性代謝疾病，逐漸成為一種全球性疾病。其中90%患者屬于2型糖尿病，這類患者可以采用飲食、運動調節(jié)或者藥物治療來控制血糖。

統(tǒng)計表明,同一種降糖藥并不是普遍適合所有糖尿病患者。同樣的復雜疾病,不同人對藥物的反應不同，在一個人身上產生理想治療反應的劑量在另一個人身上可能無效,甚至產生毒性，這可能與藥物代謝和藥物作用遺傳基礎的差異有關。人體對藥物反應的個體差異高達10倍,因此,“緩慢代謝者”或“慢性反應者”需要的藥物劑量是“快速代謝者”或“快速反應者”的1/10。緩慢代謝者通?？赡馨l(fā)生的藥物中毒程度高于快速代謝者。

舉一個大家耳熟能詳的例子：為什么有的人喝酒不上頭，有的人喝酒就滿臉滿身紅呢？原因很簡單，即個體差異，一部分人體內編碼乙醛脫氫酶的基因突變，只有乙醇脫氫酶發(fā)揮作用，導致體內酒精正常代謝為水的過程被阻斷，因而喝酒上了頭。由于基因突變而導致體內代謝異常，類似基因突變影響了藥物效力、導致藥物不良反應事件的發(fā)生。

藥物基因組學：即研究DNA如何影響藥物反應。從專業(yè)定義上來講，藥物基因組學從基因水平研究基因多態(tài)性與藥物效應多樣性之間的關系，指導個體化治療，提高用藥的安全性和有效性，避免嚴重不良反應的發(fā)生。包括對藥物代謝動力學（吸收、分布、代謝、排泄）和藥物效力動力學（受體、離子通道、酶、信息通路、免疫系統(tǒng)）相關基因的研究。

藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄和作用靶點，主要和蛋白質有關，這些蛋白質包括藥物受體、轉運體和代謝酶等。所有蛋白質都是由相應編碼基因被調控基因調控后，經轉錄、翻譯和翻譯后修飾而來。這些編碼基因發(fā)生突變可能導致蛋白質的氨基酸序列發(fā)生改變，隨之引起蛋白質功能發(fā)生增強、減弱或缺失等變化，從而引起藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄改變，或者引起藥物與其作用靶點結合能力增強、減弱或消失，最終影響藥物效應。除上述蛋白質編碼基因外，調控基因發(fā)生突變后，調控能力變化也會影響藥物效應。

盡管人類的個體基因組有大約99.9%是相同的,但在估計的0.1%的變異中可能含有大約1000萬個單核苷酸多態(tài)性位點。人類基因組中的許多多態(tài)性并沒有起作用，據估計,不到10%的多態(tài)性具有的某些功能。藥物基因組學是一個實驗性學科,無論是處理藥代動力學還是藥效學問題,遺傳學差異的闡明是其核心。鑒定這些多態(tài)性和弄清它們如何影響藥物反應和遺傳疾病傾向是藥物基因組學研究的關鍵。

藥物基因組學的最終關鍵目標有兩個,第一個是發(fā)現和推薦通過藥代動力學和藥效學兩方面決定藥物反應的基因的試驗方法。第二個是發(fā)現復雜疾病的基因靶標.

T2DM病因復雜，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起。目前，糖尿病治療藥物基因組學研究已經篩選出幾十個與藥物治療反應相關的基因位點，這些基因的多態(tài)性與降糖藥物的療效差異存在一定關聯(lián)。治療T2DM的口服降糖藥主要有雙胍類，磺脲類，TZDs，氯茴苯酸類等幾大類。已經確定一些基因與T2DM的發(fā)展和治療效果有關。

雙胍類藥物

二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物。二甲雙胍改善高血糖的作用機制主要通過減少肝糖輸出、改善IR和減少小腸內葡萄糖吸收而降低血糖，但其確切的分子機制還沒有完全闡明。多數研究認為，二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈復合物1而激活AMPK，因此AMPK是二甲雙胍降糖效應的主要介質。在生理PH條件下，二甲雙胍作為親水性的有機陽離子被有機陽離子轉運蛋白（OCTs）跨膜轉運。OCTs有三個亞型OCT1、OCT2、OCT3。由于基因的多態(tài)性，個體間二甲雙胍治療反應不同。二甲雙胍轉運蛋白如OCT1、OCT2、MATE1、MATE2等編碼基因單核苷酸多態(tài)性，導致二甲雙胍的藥物效應具有顯著的個體差異。

磺脲類藥物

磺脲類藥物是常見的口服降糖藥。分為第一代的甲苯磺丁脲、第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮和第三代的格列美脲?；请孱愃幬锿ㄟ^與磺脲類藥物受體1（SUR1）結合刺激胰島素分泌，通過關閉ATP敏感性鉀通道（KATP）使胰島β細胞膜去極化，導致鈣離子內流，觸發(fā)了胰島β細胞不依賴葡萄糖的方式促進胰島素分泌。KATP通道是異八聚體蛋白復合物，由內向整流K+通道Kir6.2和SUR1組成。SUR1由ABCC8基因編碼，Kir6.2由KCNJ11基因編碼?；请孱愃幬镏饕诟闻K內被細胞色素P450（CYP2C9）代謝。研究表明，ABCC8、KCNJ11、CYP2C9等基因的多態(tài)性導致磺脲類藥物治療的個體差異性。

TZDs噻唑烷二酮類藥物

TZDs降糖藥屬胰島素增敏劑，它們促進組織和骨骼肌葡萄糖攝取，下調葡萄糖從肝臟輸出。目前臨床應用的主要為吡格列酮和羅格列酮。TZDs治療T2DM確切的分子機制還不清楚。TZDs在脂肪組織中與過氧化物酶體增殖激活受體γ結合，影響其新陳代謝。與過氧化物酶體增殖激活受體γ結合后，TZDs刺激脂肪細胞分化和降低T2DM患者血糖濃度。一些研究表明，TZDs同時改善T2DM患者糖代謝和胰島素級聯(lián)反應，因此可能會改變血糖耐受從而阻止T2DM病情發(fā)展。一些基因變異與TZDs的治療效果顯著相關。ANP，抵抗素，瘦素，TNF-α和過氧化物酶體增殖激活受體γ通常被稱為脂肪細胞因子，是IR的主要調控因子。

氯茴苯酸類藥物

氯茴苯酸類降糖藥是促胰島素分泌劑，通過抑制KATP通道促進胰島素分泌。其分子機制與磺脲類藥物相似，都是通過結合兩個不同的SUR1亞基位點抑制KATP通道的活性。氯茴苯酸類與磺脲類相比作用更快速，持續(xù)時間更短。其代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。由于作用時間短，一個潛在的不利影響是氯茴苯酸類藥物誘導低血糖。與氯茴苯酸類藥物治療反應性相關的遺傳多態(tài)性有SLCO1B1、CYP2C9、CYP3A4、TCF7L2、SLC30A8、IGF2BP2、KCNJ11、KCNQ1，UCP2、NAMPT、MDR1、PAX4和NeuroD1的多態(tài)性。SL-CO1B1被報道能夠促進瑞格列奈的肝攝取。

糖尿病臨床治療的藥物基因組學研究越來越受到學者的關注，目前，已經篩選出幾十個與藥物治療反應相關的基因位點，基于藥物基因組學的基因多態(tài)性檢測手段也已廣泛應用于臨床，這對于指導臨床個體化治療，提高藥物療效和安全性，降低用藥成本等都有著重大意義。