班廷獎(jiǎng)（BantingMedal）是美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）最高獎(jiǎng)項(xiàng)，頒發(fā)給長(zhǎng)期致力于糖尿病治療和預(yù)防的杰出科學(xué)家。2016年ADA班廷獎(jiǎng)?lì)C給了來(lái)自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)學(xué)中心的BarbaraB.Kahn教授，獲獎(jiǎng)演說(shuō)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月12日上午在本屆年會(huì)震撼上映。

　　演說(shuō)伊始，Kahn教授首先對(duì)她人生中的兩位導(dǎo)師表達(dá)了無(wú)限感激。一位是帶領(lǐng)她邁入基礎(chǔ)研究殿堂并耐心栽培、幫助她從一位醫(yī)生蛻變?yōu)獒t(yī)生科學(xué)家的SamCushman教授；另一位是JeffFlier教授，他對(duì)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的熱愛(ài)以及寬廣的思路為Kahn教授樹(shù)立了良好榜樣，并多年來(lái)鼎力支持她的科研事業(yè)。

　　“肥胖與糖尿病之間有何關(guān)聯(lián)？”Kahn教授的傳奇科研故事就從這個(gè)看似簡(jiǎn)單卻歷經(jīng)數(shù)十年仍未完全解答的問(wèn)題開(kāi)始。

　　白色脂肪組織能夠調(diào)節(jié)全身代謝，影響胰島素敏感性、胰島素分泌、食物攝取和能量消耗，以及體重。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）是主要的胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。Kahn教授的前期研究發(fā)現(xiàn)，在人類和嚙齒動(dòng)物中，肥胖和糖尿病發(fā)生后，GLUT4在脂肪組織中表達(dá)下降，在肌肉組織中無(wú)變化。Kahn教授稱，這一發(fā)現(xiàn)“令人驚奇”，因?yàn)橹窘M織只轉(zhuǎn)運(yùn)很少量葡萄糖，而肌肉在胰島素存在時(shí)會(huì)大量轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。GLUT4取得“開(kāi)門紅”，一系列研究陸續(xù)開(kāi)花結(jié)果。

　　1992年，Kahn教授團(tuán)隊(duì)PeterShepherd博士有了令人驚喜的發(fā)現(xiàn)——在脂肪組織中選擇性過(guò)表達(dá)GLUT4，可降低空腹血糖和改善全身葡萄糖耐受性！此后，團(tuán)隊(duì)成員又采用Cre－loxP技術(shù)對(duì)小鼠進(jìn)行GLUT4特異性敲除后，小鼠發(fā)生肥胖、全身胰島素抵抗，并繼發(fā)肌肉和肝臟胰島素抵抗，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。這一發(fā)現(xiàn)于2001年發(fā)表在《自然》（Nature）雜志。隨后，她們又在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中GLUT4蛋白水平下降是2型糖尿病的早期標(biāo)志物。至此，GLUT4正式與人類2型糖尿病發(fā)生結(jié)下不解之緣。

　　Kahn教授團(tuán)隊(duì)對(duì)GLUT4的探索遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。GLUT4是否對(duì)全身胰島素敏感性產(chǎn)生影響？答案是肯定的。之后，她們又開(kāi)始了對(duì)瘦素（leptin，一種由脂肪細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)食物攝入和體重的激素）的研究。結(jié)果顯示，在肌肉和脂肪細(xì)胞中，瘦素可刺激信號(hào)傳導(dǎo)而不是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。作為細(xì)胞的“能量計(jì)”，AMPK是否能調(diào)節(jié)全身能量平衡？在肌肉中，瘦素是通過(guò)刺激AMPK而調(diào)節(jié)脂肪酸氧化嗎？AMPK是否也能介導(dǎo)瘦素對(duì)食物攝入和體重的影響？之后的試驗(yàn)讓這些假說(shuō)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，并為“脂肪細(xì)胞來(lái)源的分子可以調(diào)節(jié)基礎(chǔ)細(xì)胞通路，對(duì)身體整體產(chǎn)生強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用”這一觀點(diǎn)提供了有力證據(jù)。

　　那么，在全身胰島素敏感性調(diào)節(jié)方面，是什么分子介導(dǎo)了脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的變化？隨著研究繼續(xù)深入，終于，血清視網(wǎng)醇結(jié)合蛋白4（RBP4）與胰島素抵抗和2型糖尿病的相關(guān)性浮出水面。人體試驗(yàn)證實(shí)，在2型糖尿病出現(xiàn)癥狀前，RBP4在一些存在胰島素抵抗的人群中會(huì)升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，降低RBP4可能是減輕胰島素抵抗和預(yù)防、治療糖尿病的有效手段。2007年一項(xiàng)中國(guó)研究證實(shí)，RBP4升高與代謝綜合征相關(guān)。之后的基因?qū)W研究提示，白色脂肪組織中升高的RBP4可通過(guò)TOLL樣受體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致人體發(fā)生胰島素抵抗，并與脂肪組織和血清中炎癥因子的升高高度相關(guān)。

　　脂肪細(xì)胞是如何感知葡萄糖的？可能機(jī)制是，關(guān)鍵分子GLUT將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪細(xì)胞，通過(guò)應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（ChREBP）轉(zhuǎn)化為脂肪酸，繼而增加全身胰島素敏感性。隨著研究不斷深入，一種由多種脂肪酸和羥基脂肪酸復(fù)合物組成的神奇新型脂質(zhì)分子FAHFAs被發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)脂肪與胰島素敏感性、糖尿病發(fā)生和治療的了解向前邁了一大步。

　　正如在演說(shuō)開(kāi)始前ADA醫(yī)學(xué)與科學(xué)主席所評(píng)價(jià)：Kahn教授的多項(xiàng)研究成果為人們了解肥胖和糖尿病的分子發(fā)病機(jī)制提供了重要證據(jù)，證實(shí)了肥胖是2型糖尿病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。尤其值得一提的是，她是證實(shí)脂肪細(xì)胞能與其他組織“對(duì)話”，從而調(diào)節(jié)胰島素敏感性的先驅(qū)，為治療肥胖和糖尿病開(kāi)創(chuàng)了新方法。