今天刊登了兩篇關(guān)于糖尿病患者妊娠或（和）哺乳期應(yīng)用抗糖尿病藥物安全性與有效性問題的文章。

　　其實(shí)，在糖尿病治療領(lǐng)域里，二甲雙胍一直倍受寵愛，而且，對(duì)于胰島素抵抗的患者，尤其是多囊卵巢綜合征的病人而言，這一藥物具有獨(dú)特的療效。

　　但是，作為一類可以通過胎盤和乳汁的口服抗糖尿病藥物，此制劑是否可以在懷孕或哺乳的婦女中安全地使用尚不夠清晰。

　　下面的一篇綜述是我院顧經(jīng)宇博士（目前在美國(guó)作博士后研究）書寫的專題，旨在進(jìn)一步闡述大家最為關(guān)心的妊娠哺乳期安全用藥問題。

　　妊娠合并糖尿病包括妊娠前已診斷糖尿病和妊娠期發(fā)生或首次診斷糖尿?。慈焉锾悄虿。珿DM）。這兩種情況均對(duì)母子有不良影響，其主要并發(fā)癥有早產(chǎn)、羊水過多、巨大兒、胎死宮內(nèi)、妊娠高血壓綜合征等，圍生兒患病率和病死率亦顯著增加，積極控制孕母血糖能改善相關(guān)的不良妊娠結(jié)局。一般認(rèn)為，包括二甲雙胍在內(nèi)的口服降糖藥不宜用于妊娠期。但隨著肥胖與2型糖尿病的流行，越來越多的糖尿病伴妊娠患者持續(xù)使用二甲雙胍，有關(guān)該藥對(duì)妊娠及哺乳的影響日益受到關(guān)注。本文就此作一綜述。

　　1.二甲雙胍的藥理學(xué)

　　二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，口服生物利用度50%～60%，血濃度2h達(dá)高峰，與蛋白質(zhì)無結(jié)合，在體內(nèi)不代謝，絕大部分以原型從尿中排泄，血漿清除半衰期約6h，能通過人類胎盤，臍帶藥物濃度超過母體水平，推測(cè)有可能影響胎兒和（或）新生兒胰島素抵抗的宮內(nèi)發(fā)展過程?？赡苡绊懱杭?xì)胞功能和胚胎發(fā)育。二甲雙胍可經(jīng)乳汁排泌。

　　二甲雙胍可提高機(jī)體胰島素敏感性，確切機(jī)制尚未明了，認(rèn)為其可提高靶細(xì)胞內(nèi)一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶活性，阻斷肝細(xì)胞線粒體氧化，抑制腸道葡萄糖吸收及肝臟糖原異生和分解，促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用，增加胰島素敏感性，并具有抗脂肪分解、降低血脂肪酸水平等作用。二甲雙胍還被應(yīng)用于多囊卵巢綜合征（PCOS）治療，可直接抑制卵巢雄激素的合成，減輕高雄激素血癥，誘導(dǎo)排卵，恢復(fù)規(guī)則月經(jīng)周期；與克羅米芬合用對(duì)PCOS誘導(dǎo)排卵顯著優(yōu)于單用克羅米芬。

　　2.妊娠期應(yīng)用

　　2.1臨床研究資料

　　二甲雙胍屬美國(guó)食品藥品管理局（FDA）分類中的B類藥物，即無證據(jù)顯示對(duì)動(dòng)物或人類胎兒具有毒性或致畸作用。不過，包括我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在內(nèi)，目前多數(shù)尚不主張二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期患者。

　　在南非，二甲雙胍在糖尿病伴妊娠中的應(yīng)用有30年歷史。Hellmuth等回顧比較了一批糖尿病孕婦的資料，患者歸納為服用二甲雙胍、磺脲藥和使用胰島素3組，新生兒缺陷在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二甲雙胍治療組先兆子癲、圍產(chǎn)期病死率較非二甲雙胍治療者增高。進(jìn)一步分析認(rèn)為這些患者并不匹配，二甲雙胍治療主要在孕晚期使用，患者本身就有更高的先兆子癲危險(xiǎn)因素；發(fā)生圍產(chǎn)期死亡的孕婦伴有肥胖，治療依從性差或僅使用了2周二甲雙胍，因此，不良后果與二甲雙胍的關(guān)系尚不確定。另一在PCOS妊娠人群的前瞻性研究表明，二甲雙胍與先兆子癲無關(guān)聯(lián)，該研究有9.5%的PCOS患者發(fā)生GDM，雖孕期使用二甲雙胍，但未見重要新生兒缺陷，新生兒體重、生產(chǎn)孕周等參數(shù)與健康對(duì)照組比較無差異。

　　Hughes等分析了一組214例2型糖尿病合并妊娠的孕婦，其中93例服用二甲雙胍治療，其余未服用，兩組基線資料相比，服用二甲雙胍組孕婦具有更多的危險(xiǎn)因素，其平均體重指數(shù)（BMI）、慢性高血壓、孕早期糖化血紅蛋白（HbA1c）均高于對(duì)照組。但先兆子癲及各種新生兒缺陷〔早熟、需要新生兒?jiǎn)卧╪eonatalunit）治療、呼吸窘迫以及需要葡萄糖輸注〕的發(fā)生率在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示雖然二甲雙胍治療的糖尿病孕婦本身具有更多不利于妊娠的高危因素，但妊娠結(jié)局與未服用二甲雙胍的對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二甲雙胍可能降低妊娠危險(xiǎn)。

　　此外，在PCOS患者中的臨床研究顯示，妊娠期頭3個(gè)月或整個(gè)妊娠期持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍可使PCOS者自然流產(chǎn)率由42％～73％下降至9%～10％，且未發(fā)現(xiàn)致畸作用或胎兒異常[。無糖尿病的PCOS患者妊娠期持續(xù)口服二甲雙胍（2.25g/d）使GDM發(fā)生率由31％顯著降低至3%。一項(xiàng)從受孕前開始延續(xù)至整個(gè)妊娠期予二甲雙胍（1.5g/d～2.55g/d）的前瞻性研究顯示，服用二甲雙胍的PCOS患者中7.1%發(fā)生GDM，明顯降低了妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)母親體重、胰島素分泌及抵抗、睪酮生成均減少，預(yù)防了過量雄激素對(duì)胎兒的不良影響。另一報(bào)道前瞻性地研究了109例孕期持續(xù)使用二甲雙胍的PCOS孕婦的126名新生兒出生后3，6，9，12，18個(gè)月的生長(zhǎng)發(fā)育，結(jié)果顯示，孕婦中發(fā)生GDM者占7.6％，藥物無致畸性，對(duì)新生兒身長(zhǎng)、體重、行為-社交發(fā)育無不良影響。

　　在澳大拉西亞人群進(jìn)行的臨床研究MiG:TOFU更是在GDM患者中比較胰島素治療和二甲雙胍治療的差異，并隨訪對(duì)其子代的影響。Rowan等報(bào)道了第1部分即MiG研究結(jié)果，共入組751例GDM患者（孕20~33周），隨機(jī)分入胰島素治療組和二甲雙胍治療組，后者入組363例（其中92.6％使用二甲雙胍直到分娩，46.3％合并應(yīng)用了胰島素），兩組主要終點(diǎn)事件（新生兒低血糖、呼吸窘迫、需光療率、產(chǎn)傷、Apgar評(píng)分<7）發(fā)生率無差異（32.2%vs32.0%），次要終點(diǎn)發(fā)生率亦無差異，且二甲雙胍組有更多患者愿意接受治療方案（27.2%vs76.6%），表明二甲雙胍治療GDM并不增加圍產(chǎn)期并發(fā)癥，但其對(duì)子代的長(zhǎng)期影響（即TOFU）尚待進(jìn)一步隨訪。

　　2.2糖尿病伴妊娠可考慮二甲雙胍治療的情況

　　對(duì)于糖尿病伴妊娠，無論是妊娠前有糖尿病或GDM，尚未推薦二甲雙胍作為常規(guī)治療。但如果患者拒絕使用胰島素，或者患者有嚴(yán)重胰島素抵抗，如重度肥胖、PCOS等，應(yīng)權(quán)衡二甲雙胍的風(fēng)險(xiǎn)與高血糖及其它危險(xiǎn)因素對(duì)妊娠結(jié)局的危害，這時(shí)考慮二甲雙胍治療可能是合理的，目前資料顯示，孕期使用二甲雙胍可能確實(shí)有益，未見對(duì)新生兒的不良影響，注意告知患者治療利弊，取得知情同意。

　　3.哺乳期應(yīng)用

　　二甲雙胍可經(jīng)乳汁排泌，目前不推薦用于哺乳期，但也并無證據(jù)表明乳汁中的低濃度藥物對(duì)嬰兒有危害。Garding等報(bào)道，哺乳母親服用二甲雙胍者，其嬰兒攝入的二甲雙胍為母體的0.11%~0.25%。Briggs等報(bào)道，校正母親體重后，嬰兒攝入的二甲雙胍為乳母的0.65%（0.43%～1.08%）。

　　Glueck等開展了一項(xiàng)臨床研究，將92位孕期持續(xù)使用二甲雙胍的PCOS孕婦所生的101名新生兒分成母乳喂養(yǎng)組（61例，母親哺乳期繼續(xù)服用二甲雙胍，平均2.55g/d）和配方奶喂養(yǎng)組（50例），其3月齡、6月齡時(shí)的身長(zhǎng)、體重、行為-社交發(fā)育以及合并疾病的發(fā)生在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒有發(fā)生新生兒發(fā)育遲滯的病例，顯示母親在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)行母乳喂養(yǎng)期間服用二甲雙胍對(duì)新生兒未見不良影響。因此，對(duì)于服用二甲雙胍的母親，在權(quán)衡收益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下可酌情考慮母乳喂養(yǎng)，取得知情同意。

　　有關(guān)二甲雙胍與乳汁分泌的研究表明，雖然二甲雙胍在血漿中存在峰值血藥濃度，但其在乳汁中的濃度是平穩(wěn)的。提示母親可以在服藥期間隨時(shí)哺乳。盡管如此，仍建議在服二甲雙胍前哺乳，在服藥后2～3h內(nèi)不要哺乳，以期盡量減少嬰兒攝入二甲雙胍的量，隨時(shí)哺乳的做法有待嚴(yán)格的臨床研究證實(shí)。

　　4.小結(jié)與展望

　　從目前資料來看，妊娠期使用二甲雙胍可能是安全的。二甲雙胍可能會(huì)成為GDM和糖尿病合并妊娠的療法，對(duì)女性有額外的益處。二甲雙胍可以減輕妊娠期的胰島素抵抗，減少孕母體重增加，降低高血糖和高胰島素血癥，從而減少了新生兒肥胖和出生損傷，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，可能有利于減少青少年肥胖和糖尿病。對(duì)PCOS孕婦，二甲雙胍還減少了GDM的發(fā)生率，減少和預(yù)防了高雄激素對(duì)胎兒的不良影響。在GDM患者中進(jìn)行的MiG研究表明二甲雙胍治療GDM并不增加圍產(chǎn)期并發(fā)癥。有學(xué)者建議在妊娠前3個(gè)月盡量改用胰島素治療，在特定人群和確實(shí)需要的情形下謹(jǐn)慎應(yīng)用二甲雙胍。當(dāng)然，這些還有待進(jìn)一步臨床研究予以證實(shí)，MiG之后的TOFU研究將有望給出更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）