骨硬化病又稱大理石骨病，其病因可能跟基因突變導致的破骨細胞分化異?；蚬δ苷系K有關，以破骨細胞活性異常、骨吸收缺陷及骨硬化為特征。視神經(jīng)萎縮是其常見并發(fā)癥，其病因可能與視神經(jīng)管狹窄、顱內高壓導致的視神經(jīng)壓迫有關。在導航引導下行內鏡經(jīng)鼻徑路視神經(jīng)管減壓術（ETOCD）可緩解視功能損害，并且該手術方法具有較高的安全性與有效性。
【關鍵詞】視神經(jīng)萎縮；骨硬化??；視神經(jīng)管減壓術；視神經(jīng)壓迫
1.病例介紹
患者男，17歲，因“雙眼視物不清15年，逐漸加重1年余”入院。患兒2歲左右時其父母親即發(fā)現(xiàn)患兒雙眼視物不清，不能準確抓物，偶有惡心、嘔吐，無眼紅、眼痛及眼球突出等。至他院就診，診斷為“腦積水”，并行“腦室腹腔引流術”。術后惡心、嘔吐緩解。術后多次復查，腦脊液壓力維持正常，但雙眼視物不清未見改善。5歲時因不明原因發(fā)生左側股骨骨折，在當?shù)蒯t(yī)院確診為“骨硬化病”，予以手術康復（具體不詳）。
因雙眼視物不清，15年來先后至各大醫(yī)院診治，均診斷為“雙眼視神經(jīng)萎縮”，給予保護神經(jīng)藥物治療無效（具體不詳）。尤其近1年來患者自覺病情逐漸加重，基本上看不見眼前物體，遂至我院就診，門診擬以“雙眼視神經(jīng)萎縮、骨硬化病、腦室腹腔引流術后”收入院。
入院體格檢查：神志清，
精神可，體溫（T）36.7℃，心率（HR）80次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）119/67mmHg（1mmHg=0.133kPa）。頭顱較大，身材矮?。挥覀阮~紋消失，右眼瞼閉合不全，右鼻唇溝變淺，口角往左側偏斜，伸舌左偏（見圖1）。心肺以及四肢查體未見明顯異常。
專科檢查：裸眼視力（Vasc）：右眼（OD）手動（HM）/10cm，左眼（OS）數(shù)指（FC）/50cm，矯正視力（Vacc）：OD：+1.50/-2.50×180=HM/10cm，OS：+0.25/-0.50×180=FC/60cm；眼壓：OD19.1mmHg，OS18.5mmHg；雙眼瞼無紅腫，結膜無充血，角膜透明，前房深、房水清；右眼瞳孔圓，直徑約3mm，直接對光反射遲鈍，間接對光反射存在；左眼瞳孔圓，直徑約3mm，直接、間接對光反射存在；雙眼晶狀體透明，玻璃體無混濁；雙眼眼底：視神經(jīng)盤境界清晰，顏色蒼白，視盤杯盤比（C/D）=0.9，視網(wǎng)膜平伏，右眼黃斑中心凹未見反光，左眼黃斑中心凹反光存在（見圖2）；雙眼球水平震顫。
輔助檢查：熒光素眼底血管造影（FFA）示雙眼視神經(jīng)萎縮，未見明顯熒光滲漏及異常征象。胸部X線攝影檢查示雙側肋骨、肩胛骨、鎖骨、肱骨及胸椎骨質增生，骨髓腔消失、骨皮質增厚，下段胸椎及L1椎體可見“夾心蛋糕”征，考慮骨硬化病。兩肺、心、膈未見明顯異常（見圖3）。
眼眶計算機體層攝影（CT）示兩側眼眶壁、蝶骨、顳骨、額骨、頜面骨及顱底骨質增生肥大，呈毛玻璃樣改變，相應眶窩變小，視神經(jīng)管變窄，視神經(jīng)受壓。蝶竇腔閉塞，上頜竇以及篩竇腔縮?。ㄒ妶D4）。
眼眶磁共振成像（MRI）檢查示雙側大腦顱骨骨板及顱底骨質結構均明顯增厚，骨髓腔結構閉塞，信號消失。雙側視神經(jīng)明顯變細，視神經(jīng)鞘可見異常液性信號影，增強后未見明顯異常信號影強化（見圖5）。視野檢查示雙側視野不規(guī)則性缺損（見圖6）。光學相干斷層掃描（OCT）視網(wǎng)膜厚度檢查示雙側視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）均明顯變薄、萎縮；血液及其他生化檢查未見明顯異常。
治療經(jīng)過：入院后完善上述各項檢查，進行視功能評估，排除手術禁忌證?？紤]到患者顱底骨質增生明顯，蝶竇腔完全未
發(fā)育，且骨質致密（見圖4A和圖4C），術前經(jīng)科室大討論后，決定在微衛(wèi)星導航引導下行內鏡經(jīng)鼻徑路視神經(jīng)管減壓術（endoscopictransnasalopticcanaldecompression，ETOCD）。
隨后在全身麻醉下行“微衛(wèi)星導航引導內窺鏡下經(jīng)篩徑路右側視神經(jīng)管減壓術”，術中見后組篩竇發(fā)育不全，蝶竇腔完全骨化。在微衛(wèi)星導航引導下，采取XPS3000微動力系統(tǒng)逐步磨除增生的骨質，充分暴露視神經(jīng)管內段（見圖7），用9#顯微玻璃體視網(wǎng)膜刀（MVR）穿刺鞏膜，“點狀”切開視神經(jīng)管鞘膜，見清涼腦脊液自“點狀孔”內噴涌而出。
術后予以甲潑尼龍500mg/d，靜脈滴注，一天一次（qd），連用3d，給予頭孢唑林鈉以預防感染；同時在蝶竇腔內局部貼敷以“曲安奈德40mg/2mL”及“蘇肽生30μg/mL”浸泡的薄層明膠海綿。術后第3日開始在內窺鏡下?lián)Q藥，藥物與上述術中用藥相同，隔日一次，5次后停藥。全身予以蘇肽生、腦苷肌肽、復方樟柳堿等藥物治療，促進神經(jīng)修復，2周后停藥。未對左眼實施手術。術后次日，患兒訴右眼視力較前提高，能隱約看到窗外的綠葉，未訴其他不適。
術后第10天出院時體格檢查結果如下：視力：ODHM/30cm，OSFC/60cm；鼻腔內無活動性滲血、滲液。術后1個月復查：患者自覺右眼視力改善，視力：ODFC/50cm，OSFC/60cm。視野檢查提示右眼視野較術前改善（見圖6）。復查眼眶CT示：視神經(jīng)管內側壁與眶尖部骨質缺損（見圖4C和圖4D）。
2.討論
2.1骨硬化病
骨硬化病由德國放射學家Albers-Schonberg于1904年首次報告，該病又稱大理石骨病。目前認為本病與基因突變導致的破骨細胞分化異常或功能障礙有關。以破骨細胞活性異常、骨吸收缺陷及骨硬化為特征，并引起骨髓衰竭、髓外造血活躍、肝脾代償性腫大。
骨硬化病的常見類型如下：
①惡性（幼兒型）常染色體隱性
遺傳性骨硬化?。撼Ｒ娪趮胗變?，多有近親結婚家族史，發(fā)病早、進展快，主要表現(xiàn)為進行性貧血、病理性骨折、四肢畸形、顱神經(jīng)麻痹以及視神經(jīng)萎縮等；X線攝影檢查的主要表現(xiàn)包括骨密度增高、骨皮質增厚以及髓腔閉塞，髂骨同心圓征與椎體“夾心蛋糕”征為本病的特征性表現(xiàn)；其次為輕型常染色體隱性遺傳性骨硬化?。浩鸩≥^晚，臨床多表現(xiàn)為全身骨質硬化、身材矮小、巨顱、下頜骨骨髓炎、
口腔異常及輕度貧血等。
②常染色體顯性遺傳性骨硬化?。憾喟l(fā)于成人，癥狀一般不典型，常在發(fā)生病理性骨折后經(jīng)影像學檢查才發(fā)現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)與影像學檢查，可分為兩型，Ⅰ型臨床特征以顱蓋骨硬化、增厚為主，同時伴有脊柱以及骨盆硬化；Ⅱ型患者以顱底骨質增厚、硬化為主，而顱骨很少受累。
根據(jù)病史、體征以及影像學檢查，本例患者骨硬化病的診斷明確?；颊呦涤變簳r即發(fā)病，但血液檢查未見明顯貧血，本例患者的癥狀與輕型隱性遺傳性骨硬化病相符。
2.2視神經(jīng)萎縮
雖然骨硬化病屬于骨病范圍，但因骨質發(fā)育異常，常導致中樞神經(jīng)、血管系統(tǒng)受壓而出現(xiàn)相應癥狀與體征，其中視神經(jīng)萎縮為常見并發(fā)癥之一[1,2]。最近歐洲骨髓移植協(xié)作組織（EBMT）進行調查發(fā)現(xiàn)，23%的骨硬化病患者有中度視神經(jīng)功能損害，42%的患者有嚴重視神經(jīng)功能損害[1]。
2.3發(fā)病機制
目前有關骨硬化病導致視神經(jīng)萎縮的具體機制尚不完全清楚，目前主要有以下幾種理論。
2.3.1骨質直接壓迫
目前大多數(shù)觀點認為，骨硬化病患者骨質異常增生，視神經(jīng)管狹窄，從而直接壓迫視神經(jīng)管內段導致視神經(jīng)萎縮。Barry等[3]的研究顯示，≤1歲嬰兒的視神經(jīng)管直徑為（3.15&plu
smn;0.45）mm，即2.4~4.0mm，13~24月齡嬰兒的視神經(jīng)管直徑為（3.44±0.54）mm，即2.2~4.75mm，而兩例骨硬化病患兒的視神經(jīng)管直徑分別為1.5mm和2mm。曹文紅等[4]發(fā)現(xiàn)，骨硬化病患者視神經(jīng)管直徑明顯變窄，平均直徑僅為1.7~1.9mm。骨硬化病動物模型研究[5]亦顯示，視神經(jīng)因受壓出現(xiàn)局部缺血、脫髓鞘改變及軸索變性。眼眶CT檢查顯示，本例患者雙側視神經(jīng)管亦高度狹窄（見圖4A和圖4B）。
2.3.2顱內高壓繼發(fā)視神經(jīng)萎縮
骨硬化病患者由于顱底骨質增厚、致密，引起腦脊液循環(huán)障礙，導致顱內高壓、腦積水及視網(wǎng)膜靜脈壓增高，從而繼發(fā)視神經(jīng)萎縮。Vanier等[6]報告1例骨硬化病患者接受單側視神經(jīng)減壓聯(lián)合腦室減壓術后雙眼視力改善，提示骨硬化病患者視神經(jīng)損害與顱內高壓密切相關。然而，入院時對本例患者行眼眶MRI檢查發(fā)現(xiàn)，雙側眶內段視神經(jīng)高度迂曲、增粗、擴張，T1與T2像信號及增強信號均異常，提示高度水腫（見圖5），表明盡管實施了腦室腹腔分流術使顱內壓降至正常，但視神經(jīng)管內仍處于高壓狀態(tài)。因此推測，一方面，由于視神經(jīng)自身特殊的解剖與生理特點，導致視神經(jīng)這一部位的腦脊液壓力與顱內壓之間可能存在一定差異，盡管顱內壓已正常，但視神經(jīng)管內壓實際上并沒有得到有效緩解；另一方面，盡管腦室腹腔分流術后顱內壓已達正常，但骨硬化病患者視神經(jīng)管內段骨性狹窄這一直接壓迫因素并沒有得到解除，從而使視神經(jīng)仍處于持續(xù)高壓狀態(tài)。
2.3.3可能為原發(fā)性視網(wǎng)膜病變
Hoyt和billson[7]通過進行視覺電生理檢查，發(fā)現(xiàn)3例骨硬化病患者有視網(wǎng)膜功能障礙，其中1例患者視網(wǎng)膜色素上皮層異常。Keith等[8]通過對1例早期死亡的骨硬化病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，該患者視神經(jīng)管管徑未見異常，而組織病理學檢查顯示視錐細胞及視桿細胞退化、視神經(jīng)節(jié)細胞層萎縮、視神經(jīng)萎縮。因此，目前對于骨硬化病患者視網(wǎng)膜病變是繼發(fā)于骨硬化病，還是伴隨疾病尚不清楚。
2.4治療
目前認為骨硬化病引起的視神經(jīng)病變主要為顱底骨質異常增生所致視神經(jīng)管直接壓迫和（或）顱內高壓所致視神經(jīng)萎縮，因此對骨硬化病引起視神經(jīng)病變的治療，主要包括原發(fā)病治療以及視神經(jīng)損傷對癥治療兩部分。
2.4.1原發(fā)病治療
至今骨髓移植仍是根治骨硬化病的唯一方法。EBMT研究表明[1]，患者接受骨髓移植后5年的生存率為24%~73%，并且生存率與人類白細胞抗原（HLA）匹配程度密切相關。多篇文獻[4,9,10]報告，骨髓移植術后視神經(jīng)管管腔似乎擴大，并且視功能可能得到一定程度改善。曹文紅等[11]對5例骨髓移植成功的骨硬化病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)管直徑由移植前平均1.7~1.9mm增加到3.1~3.2mm。然而，亦有報告[12]顯示，87%的骨硬化病患者接受骨髓移植后視功能無改善。
2.4.2視神經(jīng)損傷的對癥治療
根據(jù)上述視神經(jīng)損傷機制，目前治療主要針對顱內高壓以及視神經(jīng)管狹窄所致視神經(jīng)損傷。
2.4.2.1腦室腹腔引流術
對于顱內高壓導致的視神經(jīng)損傷，理論上應早期實施“腦脊液分流術”降低顱內壓，以使視功能得到一定程度的恢復，但實際效果如何有待進一步探索。本例患者3歲時即接受“腦室腹腔分流術”，術后顱內壓一直維持正常，但雙眼視功能一直未見改善，且眼眶MRI檢查顯示視神經(jīng)仍高度迂曲、增粗、水腫（見圖5）。這些體征在一定程度上提示視神經(jīng)損傷極可能來自于視神經(jīng)管狹窄造成的直接壓迫。
2.4.2.2視神經(jīng)管減壓術
解除視神經(jīng)管狹窄所致視神經(jīng)壓迫性損傷是促進骨硬化病患者視神經(jīng)功能恢復的理論基礎。骨硬化病患者在接受視神經(jīng)管減壓術后視功能改善已有報告[13-15]。Haines等[16]報告在6例骨硬化病患者接受視神經(jīng)管減壓術后，有5例患者在術后不同時期出現(xiàn)視功能改善。
盡管本例患者的雙側視神經(jīng)已經(jīng)萎縮，但在視神經(jīng)減壓術后患者自覺視力改善，術前視力僅HM/10cm，術后1個月提高至FC/50cm，視野亦明顯改善，表明該手術有效。
根據(jù)手術徑路不同，視神經(jīng)管減壓術主要有3種：經(jīng)顱、經(jīng)眶篩視神經(jīng)管減壓術及ETOCD。經(jīng)顱、經(jīng)眶篩視神經(jīng)管減壓術由于需開顱或開眶，加之手術視野暴露困難、創(chuàng)傷大、手術徑路欠直接、減壓不充分等原因而逐漸被遺棄。目前，ETOCD因具有手術徑路直接、視野清晰、創(chuàng)傷小、減壓充分等優(yōu)點而備受臨床推崇，顯示了當今視神經(jīng)管減壓的發(fā)展趨勢[17]。
由于視神經(jīng)與頸內動脈、海綿竇以及顱底等結構緊密毗連，關系密切，因此行ETOCD滿載風險與挑戰(zhàn)，辨認視神經(jīng)管的位置至關重要。本例骨硬化病患者，顱底骨質增生明顯，后組篩竇、蝶竇根本未發(fā)育，全部為增生的致密骨質（見圖4A和圖4B），常規(guī)意義上該情況為ETOCD手術禁忌，因為行ETOCD的前提為鼻竇特別是蝶竇與后組篩竇必須發(fā)育正常。術中需要結合眼眶CT檢查結果，并借助一些特殊的解剖標志來定位視神經(jīng)管、視神經(jīng)管或頸內動脈隆突隱窩、視神經(jīng)上隱窩、蝶竇內骨脊等，稍有偏差即有可能導致嚴重并發(fā)癥，甚至危及生命。而對于本例骨硬化病患者，根本無解剖標志可尋。
手術導航技術近年來廣泛應用于神經(jīng)外科、耳鼻喉科以及骨科等領域，主要原理為患者頭部解剖中的任意一個點都可由X-Y-Z坐標表示，而通過影像學檢查重建頭部三維模型中的任意一點也可以由X-Y-Z坐標表示。在手術中由定位裝置定位的坐標信息可通過計算機在兩個坐標之間建立對應關系，并通過計算機處理，將術中器械的位置清晰地顯示在影像學圖像中。手術醫(yī)師依此可明確手術的具體位置。手術導航系統(tǒng)主要由計算機圖像處理系統(tǒng)（導航軟件等）、定位裝置、手術器械3部分組成。依定位裝置不同分為機械臂導航、光學導航、超聲導航、電磁導航等。電磁導航系統(tǒng)采用電磁波來定位，避免了光學定位裝置的缺點（障礙物遮擋），具有體積小、移動方便、便攜等優(yōu)點，無需參考環(huán)，降低系統(tǒng)性影像漂移的發(fā)生率，不影響手術顯微鏡的升降和角度，不影響開顱及顯微操作，對電生理探測電極和腦電電極片無影響，是目前在經(jīng)鼻內窺鏡手術中應用最廣、最先進的導航方式。
在本例骨硬化病患者術中采用了目前最先進的電磁導航手術系統(tǒng)。在電磁導航系統(tǒng)引導及內窺鏡直視下，手術醫(yī)師采用XPS3000微動力系統(tǒng)的金剛砂磨鉆逐步磨除厚厚的致密骨質，“人為”地制造出“后組篩竇及蝶竇腔”，在準確定位視神經(jīng)管內段與周圍鄰近組織結構后，去除視神經(jīng)管周圍的骨壁（見圖7）。切開視神經(jīng)鞘膜后，腦脊液“噴涌而出”。術后眼眶CT復查亦證實了該情況（見圖4C和圖4D）。這充分顯示了手術導航系統(tǒng)在此類復雜手術中的強大優(yōu)勢。但亦應清醒地認識到，手術操作經(jīng)驗與技巧是首要的，不能一味地依賴導航，因為在手術過程中定位裝置偏移、定位計算的誤差以及解剖結構術中改變等可能會導致導航偏差。
3.小結
骨硬化病是先天性遺傳性疾病，視神經(jīng)萎縮是其常見并發(fā)癥。在行腦脊液引流術使顱內壓降至正常后，實施ETOCD是目前促進視神經(jīng)功能恢復的有效手段。
盡管本例患者的視神經(jīng)已經(jīng)萎縮，但在接受ETOCD后其視神經(jīng)功能仍有改善。結合文獻所報告[18,19]，在視神經(jīng)壓力解除后，出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮的骨纖維增生患者以及腦瘤患者的視功能尚可得到一定程度改善。該情況提示即使慢性壓迫性視神經(jīng)病變已導致視神經(jīng)萎縮，積極解除壓迫因素，視神經(jīng)功能仍有可能改善。對于骨硬化病患者，盡管后組篩竇、蝶竇未發(fā)育，手術難度顯著增加，但隨著新型手術導航系統(tǒng)的問世，為既往認為禁忌行ETOCD手術的疑難眼病患者提供了全新治療手段。導航系統(tǒng)有助于術中準確定位，提高了手術準確性與安全性。
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