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貝勒醫(yī)學院徐勇教授課題組揭示抑制食欲神經元的活性機制

摘要:POMC神經元位于下丘腦的弓形核,弓形核聚集著大量神經元,可以分為幾個群體,其中之一就是神經內分泌神經元,比如POMC神經元和它的搭檔AgRP神經元。

生理學劃分的性別在科學研究中會帶來什么影響?

 
這個問題不應該被忽略。2017年6月,《自然通訊》雜志上的一篇研究指出,雌性小鼠與雄性小鼠的性別差異會影響一半以上的科學研究[1]!從生物醫(yī)藥研究的歷史上來看,女性總被認為是縮小版的男性,而基礎研究通常也只會選用同一性別的小鼠(往往是為了省事兒),并且“不假思索”地將研究結論推及到另一個性別上??墒?,這樣做真的“大丈夫”嗎?
 
答案是否定的。雌性與雄性身體結構不同,激素水平不同,代謝能力不同,這些我們都能有親身體會。但是,如果說,兩種性別在神經元層次上有差別,這是不是有點難想象?
 
在最新的《自然通訊》雜志上,美國貝勒醫(yī)學院的徐勇教授帶領團隊證實了這一點。他們發(fā)現(xiàn),有抑制食欲功能的POMC神經元具有性別差異,雌性在數(shù)量和活性上都更有優(yōu)勢,他們還找到了一個對維持這種性別差異非常重要的轉錄因子——TAp63,揭示了它調控POMC神經元的機制。這個結果對于以后肥胖及代謝領域的基礎研究和藥物研發(fā)都會產生很大的影響。
 
POMC神經元位于下丘腦的弓形核,弓形核聚集著大量神經元,可以分為幾個群體,其中之一就是神經內分泌神經元,比如POMC神經元和它的搭檔AgRP神經元。不過在這次的新研究中,徐教授的團隊發(fā)現(xiàn),POMC神經元具有明顯的性別差異,但是AgRP神經元卻沒有。
 
POMC的中文名字叫做阿黑皮素原,它是一種由神經元生產的前體多肽,可以被切割產生β-內啡肽和α促黑激素(α-MSH),α-MSH正是POMC神經元抑制食欲的“直接執(zhí)行者”。幾年前就有研究表明,雌性小鼠的POMC基因表達和被切割產生的蛋白質產物水平都比雄性小鼠更高[3],這次,徐教授不僅驗證了這兩點,還發(fā)現(xiàn),雌性小鼠下丘腦弓形核中的POMC神經元的數(shù)量也明顯多于雄性小鼠。
 
除了數(shù)量更多,雌性小鼠POMC神經元的放電頻率也更高,放電產生動作電位,是細胞受到刺激產生興奮性的一個表現(xiàn)。
 
是什么導致了這種性別差異呢?就是我們前面所說的轉錄因子TAp63,它在幾年前就被發(fā)現(xiàn)具有抵御肥胖的能力[4]。研究人員查詢到了TAp63在POMC基因的啟動子上共有5個結合位點,其中3號位點則是最重要的那個,這樣的結合和TAp63的過表達就足夠激活POMC基因的表達。
 
既然POMC神經元具有性別差異,雌性小鼠的POMC神經元活性更高,那么它們對食欲的克制能力應該更好,在高脂飲食條件下體重相比雄性小鼠也應該增長的更少。實驗證明,確實是這樣的。但是,在POMC神經元中特異性敲除了TAp63的雌性小鼠卻像雄性小鼠一樣,在高脂飲食條件下體重迅速增長!也就是說,在POMC神經元中特異性敲除TAp63后,體重增長的性別差異消失了!
 
在統(tǒng)計小鼠食物攝入量時,研究人員發(fā)現(xiàn),敲除組雌性小鼠的攝入量比普通雌性小鼠增加了,而雄性小鼠則不受TAp63敲除的影響,攝入量和體重都沒有什么變化。
 
所以TAp63到底是如何調節(jié)POMC神經元的呢?研究人員給出了幾種可能的機制:
 
TAp63的敲除直接降低了雌性小鼠POMC神經元的放電頻率和靜息膜電位,削弱了雌性小鼠神經元的興奮性,消除了性別差異;但是TAp63的敲除不影響雄性小鼠POMC神經元的這些功能。
 
和γ-氨基丁酸(GABA)有關。GABA是一種抑制性神經遞質,對減弱神經元興奮性起作用,TAp63的敲除特異性地抑制了雌性小鼠POMC神經元對GABA的響應。
 
雌激素受體α(ERα)可以激活一部分POMC神經元,在雌性小鼠中產生抑制食欲的效果[5]。ERα激動劑可以激活所有ERα陽性的POMC神經元,而敲除了TAp63后,POMC神經元對ERα激動劑的響應明顯減弱。所以,ERα也至少部分參與了TAp63對POMC神經元的調控。
 
說了這么多,POMC神經元的性別差異對于我們來說有什么用呢?這個問題,徐勇教授向奇點糕闡述了重要的兩點。
 
首先,就像開頭提到的,這對于從事基礎科研的研究人員來說非常重要,雖然肥胖和代謝調控研究領域一直在強調雌雄差異,但是真正的研究中仍然集中于使用雄性小鼠而很少涉及雌性小鼠。
 
在這次的新研究中,敲除TAp63后,雄性小鼠在體重增長方面基本沒有變化,而雌性小鼠變化明顯,所以對于一些相關基因的功能研究來說,只專注于雄性小鼠得到的研究結果可能并不全面。如果是做藥物靶點篩選的話,可能會錯過很多潛在的靶點。徐教授也希望他們的研究結果能再次提醒這個領域的研究人員,注重實驗中小鼠性別的均衡選擇。
 
另外就是在將研究結果轉化到臨床的時候,雄性和雌性在肥胖上的發(fā)病機制至少是有部分不同的,那么針對某個機制所開發(fā)出的藥物在臨床上的療效可能會由于性別不同而產生很大差異,對臨床試驗的開展和藥物的推廣都會有一定影響。
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