目前甲狀腺癌發(fā)病率在世界各國均升高[1,2]。近40年間美國甲狀腺癌發(fā)病率增加了近2倍，如果繼續(xù)保持這種增長速度，預計到2030年甲狀腺癌會成為美國第4順位的常見癌癥[3,4]。韓國癌癥登記中心的統(tǒng)計數據顯示，1999—2013年間韓國甲狀腺癌發(fā)病率增長了近10倍[5]。我國甲狀腺癌發(fā)病率在1988—2009年間也增加了近3倍[6]。然而，甲狀腺癌病死率卻并未伴隨發(fā)病率增長而增加。西班牙、日本、美國等國家甲狀腺癌病死率近40年來并未發(fā)生明顯變化[4,7]；1999—2013年間韓國甲狀腺癌年齡標化死亡率僅輕度升高[5]。這種互相矛盾的調查發(fā)現已引起醫(yī)學界針對在甲狀腺癌診治中是否存在"過度醫(yī)療行為"的關注。Vaccarella等[2]發(fā)現，在美國、意大利、法國等12個國家中可能存在甲狀腺癌"過度診斷"。特別是大部分被診斷為甲狀腺癌的患者會直接進行甲狀腺切除術，這又引發(fā)了可能對甲狀腺癌"過度治療"的討論。而乳頭狀甲狀腺癌(papillarythyroidcancer，PTC)是甲狀腺癌中最常見的類型，以下就PTC診治中是否可能存在"過度"進行探討。

　　一、PTC發(fā)病率增加與"過度診斷"

　　1．甲狀腺癌發(fā)病率"確實"增加：

　　根據美國國家癌癥中心SEER數據庫的統(tǒng)計結果顯示，不僅1.0cm以下微小癌的發(fā)病率從1980年到2010年出現升高，而且1.0~4.0cm甲狀腺癌發(fā)病率也出現增加，尤其是在受教育程度較高的群體中[8]。不僅美國和韓國的統(tǒng)計數據顯示甲狀腺癌的發(fā)病率升高[7,8]，來自中國、丹麥、芬蘭、以色列、日本、西班牙和瑞士等國家的調查結果也顯示甲狀腺癌的發(fā)病率升高，主要是PTC發(fā)病率增加，而且增加的相對程度存在明顯的性別差異，這種現象并不能完全用檢測手段敏感性增加或醫(yī)患篩查意識增強來解釋[1]。

　　國內外學者已積極開展了有關甲狀腺癌相關危險因素的研究，發(fā)現自身免疫、電離輻射、碘攝入量、雌激素、環(huán)境內分泌干擾物、負性社會心理因素和遺傳等都可能促進甲狀腺癌發(fā)病率增加[1,9,10]。Azizi和Malchoff[11]發(fā)現，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是甲狀腺結節(jié)患者發(fā)生甲狀腺癌的獨立危險因素。除了碘攝入異常對甲狀腺癌的影響已受到較多關注外，電離輻射也是公認的甲狀腺癌危險因素，暴露于電離輻射能使甲狀腺惡性結節(jié)發(fā)病風險增加5%~50%，特別是對于兒童和青少年。2011年日本福島市核泄漏事件以后，兒童和青少年甲狀腺癌發(fā)病率為其國家平均水平30倍左右[12]。有研究顯示，牙醫(yī)、牙醫(yī)助理、醫(yī)用診斷X線工作人員以及放射科技術人員甲狀腺癌患病風險也明顯增加[13,14]。雌激素及其受體對甲狀腺癌生物學性狀的影響已基本受到公認[15,16]，而包括甲狀腺激素和雌激素干擾物在內的環(huán)境內分泌干擾物暴露(如多氯聯苯、雙酚A、多溴聯苯醚等)對甲狀腺癌的促進作用已在人類和動物試驗中被發(fā)現[1,17]。另外，肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等與甲狀腺癌的關系引人關注。美國賓夕法尼亞大學的研究結果表明，2型糖尿病與PTC關系密切，并且BMI能夠作為PTC的一項預測變量[18]。因此，甲狀腺癌發(fā)病率增長并不完全是空穴來風，壓力過大、不健康的生活方式、電離輻射、環(huán)境干擾物以及某些疾病都可能是甲狀腺癌發(fā)病率不斷攀升的重要原因[8]，均需引起重視。

　　2．檢測手段的過度使用與甲狀腺癌發(fā)病率的增長關系密切：

　　韓國是甲狀腺癌發(fā)病率增長速度最快的國家。研究表明，超聲檢查等篩查手段可能對韓國甲狀腺癌發(fā)病率的增長發(fā)揮了主要作用[19]。加拿大安大略省婦女甲狀腺癌發(fā)病率也明顯增加，研究也發(fā)現這可能與頸部超聲和頸部成像技術普遍應用有關[20]。特別是超過50%新增PTC患者都是結節(jié)直徑≤1cm的甲狀腺微小乳頭狀癌(papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)[14]。而這種惡性腫瘤多表現為良性病程，術后生存率高，腫瘤復發(fā)率低[21,22]。根據美國國家癌癥中心SEER統(tǒng)計數據顯示，1975—2006年30年間甲狀腺癌患者5年相對生存率為92.3%~98.2%，其進展慢且死亡率低[22]。因此由于超聲等檢測手段精確度、使用率明顯增加而導致對PTMC的過多挖掘是否具有臨床意義更值得商榷。而且超聲檢查結果不僅與儀器的精密程度有關，還與超聲科醫(yī)師的經驗判斷有關。一旦超聲科醫(yī)師對甲狀腺和頸部淋巴結的檢查結果描述及報告不標準，就容易使臨床醫(yī)師對診斷產生誤解。2009年，Horvath等[23]首次提出了TI－RADS(thyroidimagingreportinganddatasystemforultrasoundfeatures)分類方案。此后，國內外學者參照已有的分類方法，相繼提出了不同的改良系統(tǒng)[24]。TI－RADS分類系統(tǒng)多樣、認識判斷的差異使得TI－RADS標準很難一致，并可能使超聲檢查為基礎的隨診觀察受限，而促使甲狀腺結節(jié)"不必要的手術治療"增加。最新美國甲狀腺學會發(fā)表的"成人甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌指南"[21]建立了一個新的結節(jié)超聲評估模型，根據不同的超聲影像學特征，將其分為高度可疑、中度可疑、低度可疑、極低度可疑、良性5組。而在美國臨床內分泌醫(yī)師學會(AACE)、美國內分泌學院(ACE)以及意大利臨床內分泌協會(AME)推出的"甲狀腺結節(jié)的診斷及管理指南"中，側重超聲檢查需根據結節(jié)的惡性程度進行報告，并將甲狀腺結節(jié)分為低風險、中等風險及高風險病變3類，并對甲狀腺結節(jié)細針穿刺抽吸活檢(FNAB)的應用條件進行了更明確、更系統(tǒng)的劃分[25]。Bethesda細胞病理報告系統(tǒng)是近年來比較公認的細針穿刺細胞病理報告系統(tǒng)，有助于提高細針穿刺的臨床應用價值，指導臨床決策。經FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結節(jié)，再行甲狀腺癌分子標記物檢測。肖海鵬教授課題組致力于研究不同類型的循環(huán)RNA對甲狀腺癌診斷的影響；他們發(fā)現某些特定類型微小RNA(miRNA)對于診斷甲狀腺癌具有較好的靈敏度和特異度[26]。BRAFV600E是PTC最常見的基因突變類型，借助該基因分子生物學檢測也有助于早期精確診斷[27]。雖然這些檢測手段的研究已經取得了很好的成果，但是規(guī)范的檢測標準、精確的檢測設備和豐富的知識儲備都亟需進一步完善，以防止其不恰當使用。

　　3．患者對當代醫(yī)學檢測手段的過度依賴：

　　隨著社會進步，人們對疾病的防范意識逐漸加強，都自愿進行癌癥篩查以實現一級預防?；颊邔TC的特點和危害缺乏相關知識，談"癌"色變。而高頻超聲的廣泛應用和對健康關注的增加均促使甲狀腺癌被更多發(fā)現。據近年韓國國家癌癥篩檢調查顯示，約有13.2%的篩查對象接受了甲狀腺超聲檢查，這種篩查比例的增加與甲狀腺癌(主要是PTC)的發(fā)病率呈明顯正相關[19]；但其病死率并無顯著變化[7]。因此，除了強調篩查技術過度應用帶來的后果，還需要患者和醫(yī)生轉變心態(tài)。既要杜絕因為害怕發(fā)現疾病、帶來麻煩而不做檢查不計后果的盲目逃避，又要避免為發(fā)現、確診疾病而不惜一切、一查到底的偏執(zhí)行為。維持篩與不篩、查與不查之間的動態(tài)平衡至關重要。應加強國內外指南的推廣，使專科醫(yī)生熟悉規(guī)范、合理的診治方案。在無創(chuàng)性檢查中，以高清晰甲狀腺超聲檢查為基礎，是評價甲狀腺結節(jié)存在及性質最敏感的檢查方法。有創(chuàng)檢查中FNAB的敏感性83%、特異性92%、準確性95%[28]。而先進的檢查手段幫助不大，如MRI或CT在甲狀腺結節(jié)發(fā)現和結節(jié)性質的判斷方面，不如超聲敏感；單純依靠PET－CT顯像也不能準確鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性。國內外指南均不建議將CT、MRI和氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F－FDGPET)作為評估甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查[21,28]。甲狀腺核素顯像是一種能評價結節(jié)功能狀態(tài)的影像學檢查方法，如為"冷結節(jié)"則應進一步檢查以判斷該結節(jié)的良惡性；血甲狀腺球蛋白的檢測也不能用于判斷甲狀腺結節(jié)的良惡性，僅對有甲狀腺癌手術史者，術后監(jiān)測清除殘留甲狀腺組織是否完全以及腫瘤是否復發(fā)有幫助。所以上述檢查在甲狀腺癌診斷中不能作為常規(guī)手段進行普遍應用，以避免過度檢查。

　　二、對PTC患者的干預中應避免"過度治療"

　　雖然目前國內外指南并沒有明確規(guī)定哪種惡性結節(jié)不能手術治療，絕大多數甲狀腺惡性腫瘤也需首選手術；但國內外對包括甲狀腺癌在內的甲狀腺結節(jié)患者的干預中存在一些可能"過度治療"的情況。主要體現在：(1)術前未評估甲狀腺結節(jié)的性質而一律按惡性可能性大行甲狀腺手術切除治療；(2)對PTMC一律必須行手術切除治療；(3)對于甲狀腺癌術后促甲狀腺激素(TSH)抑制治療的靶目標可能不合理。

　　1．甲狀腺結節(jié)治療中可能存在"過度"：

　　對于甲狀腺結節(jié)，由于目前大部分醫(yī)院的超聲和細胞學診斷水平都欠精準，因此部分醫(yī)院發(fā)現甲狀腺結節(jié)一律按甲狀腺癌進行手術治療，而這不僅會加重患者經濟和身體的負擔，甚至會引發(fā)甲狀腺功能低下等副作用。一項國內研究數據顯示，在接受甲狀腺手術治療的9216例患者中惡性腫瘤患者僅占10%[29]。因此應于術前認真評估甲狀腺結節(jié)的良惡性，對于無手術適應證的良性結節(jié)患者應每隔6~12個月進行隨訪觀察[28]，而對于惡性結節(jié)也需要根據臨床TNM分期、腫瘤復發(fā)的危險度以及各種術式的利弊來細化外科的處理原則，盡量減少甲狀腺的切除范圍[21]。

　　2．PTMC治療中可能存在"過度"：

　　PTMC是指直徑≤1.0cm的PTC。雖然多數臨床研究表明PTMC存在很高的淋巴結轉移率，普遍轉移率為50%~75%，在中央區(qū)的淋巴結轉移發(fā)生率甚至高達82.0%，遠處轉移的發(fā)生率為3.0%[30]；但來自日本的研究表明，PTMC在5年和10年后的增長率(腫瘤增大≥3mm的比例)分別為6.4%和15.9%，新發(fā)現的淋巴結轉移率分別為1.4%和3.4%；其中100余例PTMC患者在觀察一段時間后行手術，術后也均無復發(fā)[31]。該研究提示，盡管PTMC有較高幾率為多病灶或伴有淋巴結轉移，但在無證據表明其處于進展狀態(tài)情況下，也可考慮行動態(tài)觀察，在出現腫瘤增大或淋巴結轉移時再考慮手術[31]。對于像PTMC這種進展緩慢的惡性腫瘤，復發(fā)率低(1%~5%)，而即使在國外技術先進的醫(yī)院術后存在永久性并發(fā)癥的風險仍不能降低至1%~3%[32]，所以對PTMC一律進行手術治療的臨床意義值得商榷。因此，為提高患者的生存率和生存質量，在無證據表明PTMC的病變存在明顯臨床轉移、局部浸潤或屬于侵襲性細胞類型的情況下(尤其是年齡在40歲以上的患者)，可行密切動態(tài)觀察，即使需行手術切除也應采用合理術式[21,32,33]。此外，對于那些因存在其他嚴重疾病而存在高危手術風險、預期壽命相對較短者或因并存的其他疾病需要在甲狀腺癌手術前預先處理者，也均可采用密切動態(tài)觀察，而并不必立即行PTC手術治療[21]。

　　3．TSH抑制治療的靶目標有時"過低"：

　　目前大多數甲狀腺癌患者需要手術、131I放射以及TSH抑制療法。在此我們主要是從內科醫(yī)生角度探討TSH抑制治療中是否存在"過度"問題。TSH抑制療法主要是通過抑制血TSH水平從而降低其對甲狀腺細胞促生長作用，達到縮小甲狀腺結節(jié)及預防甲狀腺癌復發(fā)的目的[21]。有研究表明TSH受體表達是影響PTC預后的獨立因素[34]。將TSH抑制在0.1mU/L或以下可以抑制腫瘤遠隔轉移，提高高危患者的生存期[35]。但TSH抑制治療可能存在明顯的心血管副作用和骨質疏松風險，尤其是對于老年(≥60歲)患者TSH完全抑制是心房顫動的獨立誘發(fā)因素[28,36]。因此，在運用TSH抑制療法時應根據其復發(fā)、轉移風險以及心血管危險因素和骨質疏松情況分別進行動態(tài)復發(fā)與風險分層，綜合評估TSH抑制治療受益與不良風險之間的利弊關系，進行個體化治療，不能對所有甲狀腺癌患者一律進行TSH完全抑制治療(即將其控制于<0.1mU/L水平)[21]。最新美國甲狀腺學會關于成人甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌患者管理指南推薦，僅對于高危甲狀腺癌患者初始血TSH需要被抑制到0.1mU/L以下；而對于低危且僅行甲狀腺腺葉切除者，血TSH需要維持在參考范圍的中下水平(0.5~2.0mU/L)并持續(xù)監(jiān)測有無復發(fā)[21]。此外，關于其他治療方法和手段[37]，例如運用分子靶向藥物來治療放射碘抵抗性甲狀腺癌以及射頻消融等治療甲狀腺結節(jié)，其適應證和不良反應都有待于大規(guī)模循證醫(yī)學研究來提供證據；同時這些治療手段如何不被過度應用也有待于進一步探討。

　　總之，雖然甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但是也不用談癌色變；尤其是最為常見的PTC本身進展緩慢、復發(fā)率低，預后相對良好。因此，需要加強宣教，以使更多醫(yī)患真正了解、認識甲狀腺癌，避免對包括甲狀腺癌在內的甲狀腺結節(jié)進行過度診治，本著良好的心態(tài)、合理的策略應對PTC。