新藥研發(fā)中的專利布局和全球化策略是各個藥企不可缺少的一項決策。同時隨著CFDA加入ICH、各項醫(yī)藥政策的改革和各地醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)的高漲，國內新藥研發(fā)的步伐也許會逐漸與國際接軌。本文對2007至今國內1類NDA化藥（含上市化藥和正在審評化藥）的化合物專利及國外開發(fā)進展進行整理，有助于了解過去十年國內代表化藥的研發(fā)現(xiàn)狀。

　　國內1類上市化藥

　　表1所列的藥物均在醫(yī)藥市場上銷售，沒有包括無進展、被拒或退市的NDA化藥，如卡屈沙星、賽米司酮、雙環(huán)鉑、氟馬替尼、埃他卡林等。

　　表1.國內1類上市化藥的化合物專利及國外進展

　　注1：吡非尼酮的原研專利WO1990009176并未進入中國，國內企業(yè)直接開發(fā)上市，無授權引進協(xié)議，屬于比較特殊的情形。

　　注2：上表CN號為申請?zhí)?，上表的艾拉莫德及未列入上表的海姆泊芬，筆者暫未挖掘出其CN專利。

　　從上表國內1類上市化藥化合物專利及權利人一列可看出，貝達藥業(yè)的?？颂婺岷臀⑿旧锏奈鬟_本胺均是自主研發(fā)和生產銷售，也均為抗腫瘤藥物。其中西達本胺在美國進入臨床二期,但不是微芯生物本身投入研發(fā)，而是由滬亞生物/HUYABioscience負責海外開發(fā)，因為早在十多年前，微芯生物將西達本胺國際專利獨家轉讓給了美國滬亞生物。至于西達本胺在日韓等亞洲其它國家的開發(fā)權，滬亞生物又轉讓給了Eisai（衛(wèi)材）。

　　國內機構/藥企自主研發(fā)的4個非腫瘤藥物（艾瑞昔布、安妥沙星、阿利沙坦酯、嗎啉硝唑）均沒有進入國外臨床及其病患市場。這里單獨作為一段來闡述，是因為化合物專利或生產銷售發(fā)生權利轉移且只在國內機構/藥企之間。其中信立泰與上海艾力斯在2012年簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，以約3.4億元購買上海艾力斯1類降壓專利產品藥阿利沙坦酯的制劑生產技術，獲得該產品獨家銷售權。

　　專利權利比較特殊的是阿帕替尼，最近國家知識產權局專利復審委員會決定宣創(chuàng)生物的ZL201510398190.1（煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應用）專利權全部無效，也是讓圈內不少人虛驚一場。但阿帕替尼最原始的化合物專利應屬于南京凱衡（現(xiàn)為杭州容立醫(yī)藥）在2002年申請的CN02138671。隨后愛德程（AdvenchenLab）的PCT申請WO2005000232并未進入中國，而恒瑞在幾年后才申請甲磺酸阿帕替尼鹽型專利CN200810149651，且該專利引用了CN02138671，阿帕替尼的化合物專利權之爭是否會被深究，靜觀其變吧。

　　上表1中，并不是所有的1類新藥都是由國內藥企和科研機構完全自主研發(fā)的。其中艾普拉唑、艾拉莫德、奈諾沙星均由國外企業(yè)授權引進，且艾普拉唑和艾拉莫德分別在韓國和日本上市銷售，奈諾沙星在國外暫無藥企研發(fā)進入臨床。這類從國外授權引進的模式在國內藥企中也有運作的比較熟練的典范，如再鼎醫(yī)藥（剛剛在納斯達克上市），但其還未有產品上市。

　　國內1類生產審評中的化藥

　　表2.國內1類生產審評中的化合物專利及國外進展

　　注1：紅日藥業(yè)的對甲苯磺酰胺和潤都制藥的鹽酸去甲烏藥堿均處于撤回狀態(tài)，未列入上表

　　上表2中列舉的4個化藥均在CDE進行NDA審評，并且沒有發(fā)生臨床自查撤回。和記黃埔的呋喹替尼（VEGF受體拮抗）在國內公開的晶型專利為CN200910199259，在2013年后是與禮來共同開發(fā)的，暫無國外開發(fā)進展。恒瑞醫(yī)藥的吡咯替尼（VEGF/EGFR/Erbb2受體拮抗）在2017年8月剛進入NDA審評，兩年前在美國進行了臨床一期，還不知是否繼續(xù)在美國進行臨床試驗。正大天晴的安羅替尼（VEGF/FGF/PDGF受體拮抗）是與愛德程共同開發(fā)（該化合物專利的優(yōu)先權申請由愛德程2007年初向美國USPTO提交），當前安羅替尼在美國也處于臨床三期。從下圖1的化合物結構式（非官方來源）可以看出，安羅替尼和吡咯替尼的骨架相似度還是很高的。4個化藥中有三個是替尼類抗腫瘤藥，而丹諾瑞韋（HCVNS3抑制）則屬于抗丙肝領域，從InterMune和ArrayBiopharma授權引進，國外無研發(fā)進展也許是受到吉利德丙肝治療的沖擊，但國內目前也即將進口上市吉利德的索磷布韋（Sofosbuvir），為歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋帶來不少競爭。

　　圖1.處在生產審評的4個1類化藥結構式

　　綜上所述，國內1類新藥的化合物專利來源主要有自主研發(fā)、從國內科研機構引進、從國外藥企/機構授權引進。但大部分國內研發(fā)的1類化藥并沒有在國外開展臨床或謀求上市，或許是產品質量及其競爭壓力，或許是出于自身戰(zhàn)略定位考慮，出海帶來的困境使其退步。對于國內企業(yè)/機構自主研發(fā)的1類化藥（臨床前、臨床或上市），其專利布局（核心專利+外圍專利）的內容和時間須多方面考量，在國外取得進展的一種可行的方式就是權益轉讓給國外藥企，如微芯生物與滬亞生物達成的協(xié)議、正大天晴與強生達成的抗乙肝化藥開發(fā)協(xié)議（注：當前國內生物藥的國際權益轉讓比較火熱，如百濟神州和信達生物等）。當然，還是希望國內有實力的企業(yè)通過合資/全資控股子公司或直接出口等方式，將其自身在國內開發(fā)的高質量1類化藥同步至海外開發(fā)銷售，使國外患者同樣受益。