一、仿制藥的立法爭(zhēng)議

　　1888年，美國(guó)制藥協(xié)會(huì)（APhA）發(fā)布了“國(guó)家藥物手冊(cè)”(NationalFormulary)，用于保護(hù)品牌藥。

　　1906年美國(guó)通過了《純凈食品和藥物法案》，給予政府干涉藥物生產(chǎn)和銷售的權(quán)利。成立FDA。

　　1928年掀起了關(guān)于仿制藥替代品牌藥的爭(zhēng)論，在連篇累牘的文章論戰(zhàn)中，品牌藥占了上風(fēng)，最后認(rèn)定仿制藥替代品牌藥是“欺詐行為”。

　　1938年，通過FDCA，美國(guó)正式有了新藥管理法規(guī)。新藥上市前，制藥商要向FDA提供安全性試驗(yàn)證據(jù)并要得到FDA的認(rèn)可才能上市。但是，沒有涉及專利到期后仿制藥的管理。（因?yàn)榉轮扑幉粚儆?ldquo;新藥”）。

　　自美國(guó)獨(dú)立到二戰(zhàn)之前，美國(guó)的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國(guó)國(guó)內(nèi)戰(zhàn)爭(zhēng)，第一次世界大戰(zhàn)，第二次世界大戰(zhàn)中，美國(guó)依靠“侵權(quán)”藥物滿足了戰(zhàn)爭(zhēng)用藥需求。美國(guó)早期制定有《戰(zhàn)時(shí)敵對(duì)國(guó)財(cái)產(chǎn)使用法案》。具體到制藥工業(yè)，該法案允許美國(guó)企業(yè)在戰(zhàn)時(shí)采用敵對(duì)國(guó)的專利生產(chǎn)藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。二戰(zhàn)結(jié)束后，很多人投入了仿制藥行業(yè)，依靠仿制歐洲的專利藥大賺其錢。由于這樣的仿制藥不屬于新藥，不在1938年FDCA的管理范圍之內(nèi)，故FDA采取了睜一只眼，閉一只眼的態(tài)度。那是一個(gè)真藥，假藥，仿制藥魚目混珠的時(shí)代。

　　為了規(guī)范制藥市場(chǎng)，1951年的《Durham-HumphreyAmendment》法案把藥物分為：處方藥，非處方藥。APhA通過了具有法律性質(zhì)的替代方案：除非仿制藥是市場(chǎng)唯一用藥，否則，藥物處方必須寫明具體的品牌藥和具體生產(chǎn)商的仿制藥。這一方案限制了劣質(zhì)仿制藥入市，但也限制了高質(zhì)量仿制藥發(fā)展。

　　1951年之前的仿制藥之爭(zhēng)，主要是商業(yè)品牌之爭(zhēng)。例如，默克的嗎啡，施貴寶的嗎啡，強(qiáng)普的嗎啡等等。他們都不是嗎啡的發(fā)明者，也沒有專利保護(hù)。也沒有哪個(gè)法規(guī)規(guī)定（只要符合美國(guó)藥典即可），默克的嗎啡該是什么樣，施貴寶的嗎啡該是什么樣。

　　二戰(zhàn)結(jié)束后，美國(guó)的制藥工業(yè)和各個(gè)大學(xué)的藥物研究有了飛躍式發(fā)展，逐步開發(fā)出了美國(guó)的新藥并積累了自己的專利。自上世紀(jì)60年代開始，美國(guó)的新藥開發(fā)數(shù)量和藥物專利數(shù)量超過歐洲，一舉成為世界制藥的研發(fā)，生產(chǎn)，銷售大國(guó)和強(qiáng)國(guó)。同時(shí)，美國(guó)的專利制度開始發(fā)揮作用，美國(guó)新藥制造商逐步通過專利壟斷獲取利潤(rùn)。仿制藥也逐步由仿制“品牌”轉(zhuǎn)向仿制專利。真正意義上的專利藥和仿制藥之爭(zhēng)由此開始。

　　美國(guó)議員Kefauver在50年代競(jìng)選副總統(tǒng)失敗后，即投身于反壟斷事業(yè)。為贏得民意，他把對(duì)手設(shè)定為制藥巨頭。他不但力主仿制藥替代專利藥，還主張縮短專利保護(hù)時(shí)間（甚至提出過廢除藥物專利制度），逼迫專利藥公開成本，降低藥價(jià)。

　　Kefauver利用擔(dān)任國(guó)會(huì)反商業(yè)壟斷委員會(huì)主席一職，頻頻舉行有關(guān)藥物價(jià)格和藥物質(zhì)量的國(guó)會(huì)聽證，逼迫藥物巨頭頻頻到場(chǎng)作證。制藥屆的大佬對(duì)他是又恨又怕。

　　1962年的Thalidomide事件引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市藥物必須做到“安全，有效”。并且，對(duì)藥物的研究，生產(chǎn)，上市等等做出了一系列科學(xué)規(guī)定（IND,NDA,PhaseI,PhaseII,PhaseIII),史稱“現(xiàn)代藥物法規(guī)圣經(jīng)”。在隨后進(jìn)行的對(duì)1938-1962年上市藥物的“藥效再評(píng)價(jià)”工程（DESI）中，第一次提出了簡(jiǎn)約新藥申請(qǐng)（ANDA）的概念。即仿制藥可以以“文獻(xiàn)NDA”的形式引用原NDA的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提交仿制藥申請(qǐng)。但對(duì)于仿制藥是否可以直接引用NDA的FDA申報(bào)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA的態(tài)度一直含糊不清。所以很多仿制藥還必須重復(fù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，以證實(shí)藥物的“安全，有效”。這一時(shí)期，美國(guó)新藥入市滯后，仿制藥入市受阻，藥物價(jià)格高漲。

　　1965年-1967年美國(guó)進(jìn)行了社會(huì)安全體系（SocialSecurityAct)改革，政府推出Medicare(老年醫(yī)保）和Medicaid(低收入醫(yī)保）計(jì)劃，急需廉價(jià)藥物入市。仿制藥能不能降低用藥成本？仿制藥能不能替代原創(chuàng)藥？仿制藥如何替代原創(chuàng)藥？這些都直接關(guān)系到美國(guó)的社會(huì)安全改革能不能成功，政府能不能負(fù)擔(dān)的起Medicare和Medicaid。所以仿制藥和專利藥是那個(gè)年代政治家們喜歡熱議的話題之一。

　　二、藍(lán)皮書、綠皮書、橙皮書

　　現(xiàn)在我們經(jīng)常使用FDA的“橙皮書”，但是橙皮書的來歷極具戲劇性。FDA最早有一本公開的“藍(lán)皮書”，用于記載有問題的仿制藥替代藥物，簡(jiǎn)稱“thelistofbioproblemdrugs”，可以理解為“仿制藥替代負(fù)面清單”。這無疑是專利藥為仿制藥入市制造障礙。紐約律師Haddad競(jìng)選紐約布魯克林區(qū)長(zhǎng)失敗，轉(zhuǎn)身投入紐約州仿制藥替代立法的工作（他以前就寫文章抨擊過四環(huán)素的價(jià)格壟斷）。在時(shí)任紐約州長(zhǎng)和國(guó)會(huì)議員Kefauver的支持下，Haddad開展了大規(guī)模的“仿制藥用藥調(diào)查”,并且向紐約州議會(huì)立下軍令狀：在短時(shí)間內(nèi)拿出紐約州仿制藥替代“綠皮書”。FDA的仿制藥局長(zhǎng)MartinSeife向Haddad透露：美國(guó)軍方一直在采購(gòu)仿制藥，用以替代原創(chuàng)藥，以降低軍隊(duì)用藥費(fèi)用。FDA從技術(shù)上為軍方背書，制作了仿制藥替代名單（FDA開展BE，BA的雛形）。Seife將部分名單交給了Haddad。在紐約州的聽證會(huì)上，Haddad要FDA交出這份名單，F(xiàn)DA否認(rèn)，說只有“藍(lán)皮書”的負(fù)面清單，沒有替代名單。Haddad亮出了證據(jù)，并指出存放這些名單的FDA辦公大樓的具體位置。在這種情況下，紐約州通過了Haddad小組提供的包含了800個(gè)藥物的紐約“藥物替代一覽表”，這就是著名的紐約“綠皮書”。在國(guó)會(huì)聽證時(shí)，F(xiàn)DA承認(rèn)了紐約“綠皮書”的合法性。FDA的麻煩接踵而來，美國(guó)各個(gè)州開始制作自己的“綠皮書”，要求FDA鑒定，認(rèn)可。于是，F(xiàn)DA向國(guó)會(huì)提出很快出版《上市藥物治療等效性評(píng)價(jià)》以統(tǒng)一全國(guó)的藥物替代標(biāo)準(zhǔn)，這就是“橙皮書”由來。時(shí)任FDA局長(zhǎng)肯尼迪在國(guó)會(huì)聽證時(shí)說：“..........同意藥物替代..........完全是政治決定.......”。

　　到了70年代末期，美國(guó)的專利藥和仿制藥之爭(zhēng)達(dá)到了白熱化。里根1982年當(dāng)選總統(tǒng)后，推行去法規(guī)化（Deregulation)，主張減少政府對(duì)商業(yè)的干預(yù)。從1965年到1983年，仿制藥與專利藥斗了18年，仿制藥的處方占有率僅為19%。斗了18年，美國(guó)政府每年還是要為Medicare和Medicaid向?qū)＠幧讨Ц陡哳~費(fèi)用。國(guó)會(huì)，政府，民眾都把怨氣撒向了FDA。專利藥商和仿制藥商更是把FDA法規(guī)說的一無是處。

　　在這樣的背景下，1984年出臺(tái)了《藥物價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期補(bǔ)償法案》，仿制藥名正言順的“瘦身”登場(chǎng)。由于有了前述“橙皮書”的數(shù)據(jù)支持，F(xiàn)DA很快就搞出了“簡(jiǎn)約新藥申請(qǐng)”新的標(biāo)準(zhǔn)和辦法。美國(guó)各州很快通過了各自的仿制藥替代法規(guī)，為仿制藥入市一路綠燈。新的仿制藥制造企業(yè)紛紛在紐約的布魯克林，新澤西州和康州安營(yíng)扎寨。

　　1989年，美國(guó)發(fā)生了“仿制藥丑聞”。這又一次將仿制藥帶入深淵。人們開始懷疑FDA制定的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則。FDA為回應(yīng)輿論的質(zhì)疑，抽查了30個(gè)藥物的2500個(gè)樣本。結(jié)果質(zhì)量合格率大于99%。為防止丑聞再現(xiàn)，1990年制定數(shù)據(jù)真實(shí)性（DataIntegrityPolicy)核查制度和相應(yīng)的仿制藥申請(qǐng)宣誓制度，仿制藥申請(qǐng)回避制度等等。

　　總結(jié)一下，美國(guó)法規(guī)對(duì)于仿制藥的定義大概經(jīng)歷了3個(gè)階段，實(shí)質(zhì)上是從“化學(xué)仿制”到“藥理學(xué)仿制”的理念轉(zhuǎn)變過程：

　　1.1962年之前，一直對(duì)仿制藥沒有明確的監(jiān)管，以美國(guó)藥典為準(zhǔn)，符合美國(guó)藥典，標(biāo)簽與內(nèi)容一致，一般不構(gòu)成“假藥”罪。我們稱之為“化學(xué)仿制”。

　　2.1962年-1984年，將仿制藥與新藥同窗管理，要求仿制藥從研發(fā)，生產(chǎn)，到應(yīng)用100%仿制專利藥。

　　3.1984年仿制藥立法改革（Hatch-WaxmanAct)制定了仿制藥入市的詳細(xì)規(guī)則，強(qiáng)調(diào)以生物等效為依據(jù)的治療替代，即“藥理學(xué)仿制”管理。

　　三、仿制藥的定義

　　能夠替代治療的仿制藥可以替代原創(chuàng)藥，那么什么樣的仿制藥是合格的替代藥呢？以原創(chuàng)藥為標(biāo)的，該如何定義仿制藥呢？

　　美國(guó)國(guó)家法規(guī)集的標(biāo)準(zhǔn)是：

　　申請(qǐng)藥物與標(biāo)的藥物相比，應(yīng)具有：

　　活性成分相同

　　藥物劑型相同

　　藥物作用強(qiáng)度相同

　　給要途徑相同

　　治療的病癥相同

　　來自：21CFR314.92.ANDA505(j)

　　美國(guó)FDA官方PPT圖示如下：

　　FDA強(qiáng)調(diào)了5相同，三等效。

　　但是在專利訴訟中，往往法院法官對(duì)事物的理解比21CFR和FDA文字規(guī)定更起作用。