2017年5月初，阿斯利康公司宣布與德國Pieris制藥達成呼吸領域項目合作，阿斯利康使用后者的專有Anticalin平臺開發(fā)吸入藥物治療哮喘，阿斯利康將支付首付款和近期里程碑付款總計5750萬美元，Pieris將獲得總計里程碑和最終商業(yè)化付款可達21億美元，包括銷售分成。基于協(xié)議，Pieris將在2017年推進其臨床前項目PRS-060進入I期臨床，該項目是靶向IL4Ra的哮喘候選藥物。

　　2017年6月，總部位于英國劍橋的生物制藥公司BicycleTherapeutics宣布獲得諸多重量級投資者總額5200萬美金的B輪融資，用于繼續(xù)開展雙環(huán)肽類藥物針對不同類型癌癥的臨床研究。

　　類抗體支架蛋白簡介

　　自上世紀80年代起，抗體藥物逐漸成為生物制藥產業(yè)增長最快的領域。從1986年首個抗體藥開始，截至2017年上半年，F(xiàn)DA共批準了70個抗體藥，其中2017年至今就有8個抗體藥物獲批上市。抗體藥市場在30年間急速增長至870億美元?？贵w藥物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在高度特異性、多樣化以及靶向專一等方面，然而隨著基礎研究與臨床實踐的不斷深入，其天然局限性也越發(fā)明顯，表現(xiàn)在以下幾個方面：

　?、倏贵w體積較大，對組織、實體瘤等穿透性較差；

　　②抗原結合部位，即Fv區(qū)域如果較小，往往會導致輕重鏈的結合不穩(wěn)定，同時也使得重組表達步驟過于困難，制約了其應用范圍；

　?、跢v區(qū)域由輕重鏈的六個抗體可變區(qū)組成，在制備全合成抗體庫時，往往無法同時變化六個可變區(qū)，其結構多樣性受到限制；

　?、芴腔目贵w藥物需要在昂貴的真核細胞株內培養(yǎng)，其優(yōu)化和發(fā)酵過程漫長；

　?、莠F(xiàn)有的知識產權法律法規(guī)，對抗體藥物進行了過度保護，限制了非專利人或實體對同類抗體的進一步開發(fā)。

　　基于上述種種不足，尋找類抗體支架蛋白藥物(antibody-likescaffolddrug)或非抗體支架蛋白藥物(non-antibodyscaffolddrug)逐漸成為新的基礎研究熱點和技術創(chuàng)新點。理想的非抗體大支架蛋白一般具有較小的體積(20-200殘基，一般抗體殘基數(shù)超過1500)，致密且熱穩(wěn)定的結構，以及可變的表面區(qū)域。在過去的十幾年里，已有接近50種非抗體生物大分子支架被發(fā)現(xiàn)，并被證明可以通過加工獲得與天然不同的生物活性，如下表所示。

　　類抗體支架藥物研發(fā)現(xiàn)狀

　　類抗體支架蛋白的應用前景廣闊，既可以在基礎研究中發(fā)揮重大作用，又能應用于臨床診斷與治療。與傳統(tǒng)的抗體藥物相比，它具有很多明顯的優(yōu)勢，包括低成本、胞內高穩(wěn)定性、弱免疫效應以及口服吸收等重要性質，已成為藥物研發(fā)的熱點領域之一。目前該類藥物研發(fā)管線前進較為緩慢，但不乏亮點；其中向臨床研究推進較快的幾類分子結構及具體藥物信息如下表所示。

　　Kunitzdomain

　　蛋白分子所包含的抑制蛋白降解酶功能的活性結構域，或者說蛋白酶抑制劑，通常由50-60個氨基酸構成富含二硫鍵的α-β折疊結構域，分子量約6kDa。常見的Kunitz類型蛋白酶抑制劑有aprotinin(bovinepancreatictrypsininhibitor，BPTI)，阿爾茨海默病淀粉樣蛋白前體(APP)及TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)。

　　迄今為止，僅有一種類抗體支架藥物Kalbitor獲得批準上市，歸屬于Kunitz結構域類別。Ecallantide由Dyax公司(2015年被Shire公司收購)研發(fā)，于2009年11月27日獲得美國FDA批準上市，商品名為Kalbitor。Ecallantide是一種血漿激肽釋放酶抑制劑，與血漿激肽釋放酶結合并阻斷其結合位點，從而抑制HMW激肽原向緩激肽的轉化。該藥用于治療12歲及以上患者遺傳性血管性水腫。Kalbitor是一種皮下注射液，每瓶含10mg/mLecallantide，推薦劑量為每次30mg，分三次注射。