肺癌腦轉移的治療已經成為臨床關注的熱點之一。醫(yī)脈通整理的本篇文章來自《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》，本次分享內容側重肺癌腦轉移的內科治療策略。

　　原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部。肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月。肺癌腦轉移的治療已經成為臨床關注的熱點之一。

　　本篇文章是醫(yī)脈通整理自《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》，本次分享內容側重肺癌腦轉移的內科治療策略，詳情如下：

　　NSCLC腦轉移的化療

　　化療是NSCLC重要的綜合治療手段之一，也是NSCLC腦轉移不可或缺的治療手段。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯(lián)合第三代細胞毒類藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。

　　培美曲塞在非鱗癌NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗癌NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組總生存（overallsurvival，OS）明顯長于自然生存時間。

　　替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB），對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高DCR、延長生存時間。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的DCR，為NSCLC腦轉移患者提供新的治療方法。目前相關報道多為II期臨床研究，顯示替莫唑胺在NSCLC腦轉移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的III期研究進一步證實。

　　SCLC腦轉移的化療

　　化療是SCLC腦轉移患者綜合治療的一種有效手段。對于初治的SCLC腦轉移患者，環(huán)磷酰胺/依托泊苷/長春新堿、順鉑/依托泊苷/長春新堿、環(huán)磷酰胺/阿霉素/依托泊苷三個化療方案均具有一定療效，腦轉移病灶的ORR為27%-85%。一線化療對于腦轉移病灶的療效低于顱外病灶的療效。含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是SCLC的標準一線化療方案?？ㄣK單藥治療有癥狀的腦轉移患者的ORR是44%，而卡鉑聯(lián)合伊立替康方案的療效則是65%。因此，建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀的腦轉移患者的一線治療采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。

　　鞘內注射

　　鞘內注射化療是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括：經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。與經腰椎穿刺鞘注給藥相比，經Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘注誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。

　　鞘內注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內注射化療藥物同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經毒性，緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規(guī)、生化及細胞學檢查有助于監(jiān)測療效并指導治療。鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。

　　分子靶向治療

　　盡管目前尚沒有批準專門用于NSCLC腦轉移的分子靶向治療藥物，但是近年來大量臨床研究結果顯示，分子靶向藥物為NSCLC腦轉移提供了新的治療選擇。

　　1.EGFR-TKIs

　　越來越多學者關注EGFR-TKIs在NSCLC腦轉移患者中的治療作用。多數前瞻性II期臨床研究入組的患者為EGFR基因敏感突變高發(fā)的人群，如：東亞、非吸煙和腺癌等，ORR在32%-89%之間，中位無進展生存時間（progression-freesurviral，PFS）在6.6個月-23.2個月，中位OS在12.9個月-21.9個月。

　　EGFR-TKIs脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對于NSCLC腦轉移有治療作用，可用于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者的治療。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者，EGFR-TKIs治療可獲得較好的客觀緩解率。

　　吉非替尼單藥治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌伴腦轉移患者的ORR為87.8%，中位顱內PFS為14.5個月，中位OS為21.9個月，吉非替尼治療可顯著延遲腦轉移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為17.9個月，此外，EGFR19號外顯子缺失突變的患者較EGFR21號外顯子L858R突變的患者預后更好。

　　厄洛替尼二線治療無癥狀的NSCLC腦轉移的中位顱內PFS為10.13個月，中位OS為18.9個月。

　　BRAIN研究（CTONG1201）結果顯示，與WBRT&plusmn;化療相比，?？颂婺犸@著改善了合并腦轉移的EGFR基因敏感突變型晚期NSCLC患者的顱內PFS和顱內ORR，中位顱內PFS分別為4.8個月和10.0個月（HR=0.56，P=0.014）；6個月顱內PFS率分別為48.0%和72.0%（P<0.001），顱內ORR分別為40.9%和67.1%（P<0.001）。

　　奧希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZD9291）為第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突變和T790M突變的肺癌細胞。2015年11月13日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準奧希替尼上市，適應證為EGFR-TKI治療進展后的EGFRT790M突變陽性的轉移性NSCLC。對于一線EGFR-TKI治療后進展并伴有EGFRT790M突變的NSCLC腦轉移患者，奧希替尼治療與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的PFS分別為8.5個月和4.2個月。

　　中國針對NSCLC腦轉移的APOLLP研究（clinicaltrial號：NCT02972333）已經開始，以評估奧希替尼在中國EGFRTKI治療進展后的EGFRT790M突變陽性的腦轉移NSCLC患者的療效和安全性。

　　關于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究結論不甚一致，可能與入組人群選擇與治療方案不同有關，建議結合基因表達狀態(tài)、組織學和臨床數據（體能狀態(tài)評分、胸部和其他顱外轉移病灶情況和腦轉移數目等）區(qū)分獲益人群，并選擇合適時機進行聯(lián)合治療。

　　在臨床的醫(yī)療實踐中，部分初治NSCLC腦轉移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應擇期適時進行SRT或WBRT。一般腦轉移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。

　　2.ALK抑制劑

　　ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。NSCLC患者ALK融合基因陽性率約為5%。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%-11%?？诉蛱婺崾且环N口服的ALK酪氨酸激酶受體抑制劑。與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高。

　　對于克唑替尼治療后進展的患者，可選擇的新型ALK酪氨酸激酶受體抑制劑包括色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）和阿雷替尼（Alecensa，Alectinib）等。II期臨床研究結果顯示，阿雷替尼對于接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者同樣具有很好的療效，尤其對于腦轉移病灶，DCR為83%。2015年12月11日美國FDA批準阿雷替尼上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。

　　抗血管生成藥物

　　貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的?；仡櫡治龆囗椗R床研究結果顯示，無論是否應用貝伐珠單抗，腦轉移患者出現(xiàn)腦出血的風險相似。

　　對癥治療

　　肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱壓，可選擇的藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不改善預后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉移患者的癲癇發(fā)作次數，因此一般僅用于有發(fā)作癥狀的患者，不預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。

　　1.甘露醇

　　20%甘露醇125mL-250mL靜脈注射，依據癥狀每6-8小時一次，同時嚴密監(jiān)測血漿電解質和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導致包括腦、腦脊液等組織內的水分進入血管內，從而減輕組織水腫，降低顱內壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。

　　2.糖皮質激素

　　糖皮質激素是腦轉移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內轉移相關癥狀的作用。其中地塞米松應用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。常用劑量是10mg-20mg靜脈推注，然后4mg-6mg靜脈注射，每6h重復。高劑量（>32mg/d）有出現(xiàn)消化道出血等不良反應的風險，因此，大劑量應用一般不超過48h-72h。手術切除腦轉移瘤前應用糖皮質激素可減輕術前及術后腦水腫，放療時應用糖皮質激素可減輕早期放療反應。需警惕糖皮質激素的副作用，防止消化性潰瘍、血糖升高等不良反應的發(fā)生。糖尿病患者必須慎用糖皮質激素。

　　3.利尿劑

　　呋塞米20mg-40mg靜脈推注，依據顱內壓增高程度、臨床癥狀和24h尿量調整劑量和頻次，但須嚴密監(jiān)測血漿電解質變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。

　　4.抗癲癇治療

　　部分肺癌腦轉移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應根據患者病情適時應用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認知障礙和共濟失調等。