一、GAIN法案誕生的背景

　　根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（簡稱CDC）2013報(bào)告，美國每年新增耐藥菌致感染性疾病病例數(shù)超200萬例，其中2.3萬余人因此死亡，對新型抗生素的需求日益迫切。然而，新抗生素的研發(fā)耗時長（8~15年）、花費(fèi)大（約8億美元），研發(fā)成本高；與慢性疾病治療用藥相比，抗生素的用藥時間短，商業(yè)回報(bào)率低，且飽受仿制藥的競爭；此外，細(xì)菌的耐藥性與日俱增，制藥公司投入巨大的人力、物力、財(cái)力后所面對的市場收益前景卻具有太多的不確定性；加之以激勵政策的缺乏，使大多數(shù)制藥企業(yè)對抗生素的開發(fā)敬而遠(yuǎn)之，原先從事抗生素開發(fā)的制藥企業(yè)也紛紛縮減抗生素的研發(fā)管線，從而導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)的新抗生素?cái)?shù)量不斷減少。上世紀(jì)80年代與90年代，F(xiàn)DA先后分別批準(zhǔn)了29種、23種新型全身性抗生素，而本世紀(jì)的第一個十年內(nèi)，這一數(shù)字驟降至9種。

　　在此背景下，美國參議院于2012年6月26日審議通過FDASafetyandInnovationAct（《FDA安全與創(chuàng)新法案》，簡稱FDASIA），并將GAIN法案寫入第八部分，旨在激勵制藥公司和生物技術(shù)參與創(chuàng)新型抗生素的研發(fā)，用以治療耐藥菌所致的嚴(yán)重感染性疾病。

　　二、核心內(nèi)容-QIDP

　　GAIN法案激勵抗生素研發(fā)的主要措施就是通過QIDP認(rèn)證，給予制藥企業(yè)5年的市場獨(dú)占權(quán)，同使給予其優(yōu)先審評（PriorityReview）與快速通道的待遇，從而將FDA審評時間從原先的10個月縮減至6個月，并提高企業(yè)在申報(bào)過程中與FDA的溝通效率。

　　QIDP全稱”QualifiedInfectiousDiseaseProduct”，中文翻譯為“合格感染疾病產(chǎn)品”，獲得QIDP資格是享受GAIN法案諸多激勵政策的必備條件。QIDP是指用于治療嚴(yán)重或威脅生命的感染性疾病的人用抗菌藥和抗真菌藥，包括以下原因引起的疾?。孩倏咕蚩拐婢退幉【?，包括新的或新發(fā)傳染病的病原體；②符合條件的病原體（QualifiedPathogens，QPs），是指由FDA確認(rèn)并列舉的嚴(yán)重危害公眾健康的病原體，F(xiàn)DA最新的QPs包括（2014年7月更新）：不動桿菌屬、曲霉菌屬、洋蔥伯克氏菌、空腸彎曲菌、念珠菌、難辨梭狀芽孢桿菌腸桿菌科、腸球菌屬、結(jié)核分枝桿菌復(fù)合物、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、非結(jié)核性分枝桿菌、假單胞菌、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、霍亂孤菌、球孢子菌屬、隱球菌屬、幽門螺桿菌。

　　三、GAIN法案對抗生素開發(fā)的激勵效果

　　1.已批準(zhǔn)的品種

　　2.獨(dú)占權(quán)vs專利權(quán)

　　商業(yè)利益永遠(yuǎn)是企業(yè)創(chuàng)新最原始的動力，而市場壟斷則是企業(yè)實(shí)現(xiàn)商業(yè)利益最大的有效途徑之一。通過QIDP認(rèn)證的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的獨(dú)占權(quán)（通常是NCE）基礎(chǔ)上再享有5年額外的市場獨(dú)占權(quán)。獨(dú)占權(quán)與專利權(quán)保護(hù)期重疊，兩者在原研方實(shí)施其市場壟斷的過程中的貢獻(xiàn)不盡相同。2012年6月以來FDA批準(zhǔn)的新藥根據(jù)Hatch-Waxman法案與GAIN法案所享受的市場獨(dú)占權(quán)以及專利保護(hù)期如下表所示。

　　就市場獨(dú)占權(quán)而言，2013年以來FDA批準(zhǔn)的抗生素中受益最大的是Dalbavancin和Oritavancin。根據(jù)ThomsonReuters報(bào)告的信息，dalbavancin的化合物專利為US5750509，該專利的優(yōu)先權(quán)日期為1991年7月29日。Espacenet記錄的該專利最后一條法律狀態(tài)為2009年9月28日的繳費(fèi)。該藥啟動NDA申報(bào)時其化合物專利已經(jīng)失效，不能再申請延期。雖然VicuronPharmaceuticals，Inc而后申請了多個組合物專利，其中US7119061與US7115564的優(yōu)先權(quán)日期為2002年11月18日，將于2023年11月24日失效，但眾所周知的是，組合物專利對市場壟斷保護(hù)作用有限，極易被仿制藥生產(chǎn)方所規(guī)避或無效。有了NCE與GAIN法案所授予的獨(dú)占權(quán)，可使原研在2024年6月20日之前安享市場壟斷，不用擔(dān)心其他公司會分一杯羹。

　　而就Oritavancin而言，OrangeBook中雖然收錄了其化合物專利US5840684，但該專利即使在獲得延期后也將于2017年11月24日失效，在獲得了NCE與GAIN法案授予的市場獨(dú)占權(quán)后，原研方該藥上市后美國市場的壟斷時間從3年延長至10年。

　　Tedizolid、他唑巴坦/Ceftolozane復(fù)方中的Ceftolozane與Avibactam/頭孢他啶復(fù)方中的Avibactam均享受較長的物質(zhì)專利保護(hù)期，因此NCE與GAIN法案所授予的獨(dú)占權(quán)對原研方防止仿制藥進(jìn)入市場的貢獻(xiàn)不大。當(dāng)然，物質(zhì)專利被無效的情況除外。

　　3.已獲批準(zhǔn)的QIDPs的研發(fā)歷史與上市后表現(xiàn)

　　前述已獲批準(zhǔn)的QIDPs研發(fā)歷程大都較為坎坷，其開發(fā)權(quán)與/或銷售權(quán)幾經(jīng)易手。同時，由于上市時間均較短，市場銷售額信息尚不全面，因此下文通過整理相關(guān)藥物的研發(fā)歷程，簡單分析了轉(zhuǎn)讓、并構(gòu)等商業(yè)行為背后的藥品價(jià)值。