誕生于60年前的口服降糖藥二甲雙胍近十年來再次“枯木逢春”，不僅成為科學界研究的熱點，也不斷成為各大媒體追逐的“爆眼球”資料庫。

　　與其它降糖藥不同的是，對二甲雙胍的興趣不再僅僅局限于糖尿病領域，而是擴展到其它各個醫(yī)學領域，婦產科（多囊卵巢綜合癥，PCOS）、消化科（非酒精性脂肪肝）、傳染科（HIV相關代謝性疾?。⒗夏昕疲顾ダ希?、腫瘤科（抗癌）、心內科（心血管獲益）等等。無怪乎，在老百姓心目中已然成為當仁不讓的“神藥”！

　　現(xiàn)在只要國外學術期刊每發(fā)表一篇二甲雙胍的研究，幾乎第二天就能在中國各種媒體上找到，效率之高令人咂舌！而且題目非常具有爆炸性，其中最熱門的話題之一是：二甲雙胍能抗癌！

　　Nature：解開糖尿病藥物二甲雙胍抗癌之謎（生物360，2014-03-18）

　　Cell重磅證據(jù)：“神藥”二甲雙胍“抗癌之謎”被破解?。ㄉ锾剿?，2016-12-19）

　　Nature：研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抗癌的直接證據(jù)（生物谷，2014-03-17）

　　武大學者發(fā)現(xiàn)百年前老藥可抗癌（武漢晚報，2014-03-26）

　　降血糖“百年神藥”秘密被發(fā)現(xiàn)（廈門日報，2016-10-12）

　　新思路：二甲雙胍聯(lián)合抗癌療法（中國生物技術網，2016-12-29）

　　這些標題，很容易令老百姓認為：二甲雙胍可以防癌治癌，機制已經清楚了，2014年就被破解了，2016年再破解一次，不知后面還會破解幾次……事實真的如此嗎？

　　糖尿病專業(yè)出身的糖主，自然不能滿足于這種自嗨模式，于是頗費了點功夫想把二甲雙胍抗癌這事搞清楚點，特別是下面幾個問題：

　　“抗癌“的意思是預防癌癥，還是治療癌癥？還是兩者都包含？

　　是能防或治所有的癌癥嗎？還是只是部分癌癥？

　　在糖尿病患者中“抗癌“，還是對非糖尿病患者也能“抗癌”？

　　糖尿病患者的防癌：即在糖尿病不合并癌癥的患者中，能降低癌癥發(fā)生風險嗎？

　　糖尿病患者的治癌：即在糖尿病合并癌癥的患者中，能改善患者結局或延長患者生存期嗎？

　　非糖尿病患者的治癌：即在無糖尿病的癌癥患者中，能改善患者結局或延長患者生存期嗎？

　　1.2型糖尿病與癌癥

　　2型糖尿病和癌癥，似乎風馬牛不相及的兩個疾病，卻又存在千絲萬縷的聯(lián)系。執(zhí)行可以同時影響兩種疾病的治療策略，一舉兩得，何樂而不為？

　　都屬于最常見的致死病因，發(fā)病率在全球都呈上升趨勢，帶來巨大的經濟和社會負擔。

　　存在一些共同的風險因素，包括年齡、肥胖、性別、缺乏鍛煉、吸煙、飲食、酒精等。

　　糖尿病患者比非糖尿病者的癌癥風險高1.2-2.0倍，而20%的癌癥患者合并糖尿病，因為癌癥篩查率較低、診斷較晚或治療偏保守，往往預后更差。

　　越來越多的研究顯示，2型糖尿病與一些癌癥如結直腸癌，肝癌，胰腺癌，腎癌以及子宮內膜癌的發(fā)病率升高相關，在乳腺癌方面有爭議。前列腺癌是個特例，風險反而降低。

　　2型糖尿病患者的高胰島素血癥及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、高血糖及炎癥可能增加某些腫瘤的發(fā)生風險。

　　觀察性流行病學研究和基礎研究提示，糖尿病與癌癥的關聯(lián)又受到不同降糖藥的影響：胰島素和胰島素促泌劑從理論上講可能因為高胰島素血癥而激活胰島素及IGF-1而刺激腫瘤生長；TZD類藥物在腫瘤風險方面的結果是矛盾的，可能無關或保護或有害；二甲雙胍不存在任何促發(fā)腫瘤的機制因素，而且在大量基礎和觀察性臨床研究中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用，這正是本文要去探討的。

　　2.二甲雙胍抗癌的可能機制

　　二甲雙胍抗癌機制是最容易被熱炒的，盡管也許媒體編譯者也不太明白，多數(shù)讀者也不明白，但又何妨呢？也許大家需要的只是標題的火辣。被炒作的研究原文本身的確多有建樹，但也只是闡明了機制中可能的某重要環(huán)節(jié)。需要澄清的是，二甲雙胍抑制腫瘤的確切機制并不明確，概括來說可分為兩個方面：

　　直接效應，包括：激活AMPK/mTOR途徑，抑制癌細胞增殖；抑制線粒體活性，降低癌細胞能量供應，限制核孔分子運輸；調節(jié)miRNAs，誘導細胞衰老；誘導細胞周期停滯；增加腫瘤攻擊性免疫細胞數(shù)量。

　　間接效應：二甲雙胍可以改善胰島素抵抗及高胰島素血癥，導致胰島素受體-PI3K-mTOR信號轉導途徑活性降低，胰島素及IGF-1作用抑制，有助于減少腫瘤風險及死亡率。但胰島素濃度的降低并不對所有腫瘤都有效應。如生長抑素類似物可以小幅降低胰島素濃度但并沒有帶來乳腺癌的臨床獲益，當然大幅降低的結果如何還不清楚。另外，IGF-1受體抑制劑ganitumab的3期研究也未能改善轉移性胰腺癌生存率。

　　直接和間接機制的比重尚不清楚，很可能因癌癥類型或分期不同而不同。如果直接機制占據(jù)主要作用，那其抗癌作用將更可能擴展到無高胰島素血癥的非糖尿病患者。否則，獲益可能局限于糖尿病患者中了。

　　3.雙胍類藥物抗癌研究大事記

　　1971年：前蘇聯(lián)學者Dilman最早推斷雙胍類藥物可能是一種抗衰老及抗癌藥物，并展開一系列動物研究。

　　1974年：Dilman首次在雌性大鼠中證實了苯乙雙胍（即降糖靈）對乳腺癌的抑制作用，后又在結腸癌和腎癌等證實了該作用。

　　1974~1985年，雙胍類抗癌作用的研究掀起一波小高潮。1977年開始，苯乙雙胍由于乳酸酸中毒風險黯然退市。

　　1985~2004年：受苯乙雙胍退市的影響，雙胍類抗癌作用幾乎為遺忘殆盡。

　　2005年又成為一個轉折點，二甲雙胍正式成為主角。英國Evans在一項大型病例對照研究中首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低乳腺癌風險后，對該問題的研究呈現(xiàn)“井噴”態(tài)勢，目前仍在持續(xù)發(fā)酵。

　　4.二甲雙胍在糖尿病患者中的癌癥預防

　　隨機對照研究（RCT）固然是評估二甲雙胍對癌癥風險影響的理想方法，但基于以下原因RCT并不現(xiàn)實：糖主認為最重要的原因是，癌癥的發(fā)生非常緩慢，有說服力的RCT必需上萬例患者及數(shù)年隨訪，而二甲雙胍作為缺乏專利保護的老藥，藥廠對其新適應癥的投入并不積極，僅靠學術界的資金很難支撐大型RCT；另外，糖尿病患者的狀況、癌癥風險、藥物調整及聯(lián)用也非常不同，確定入選標準和干預細節(jié)令人頭疼。

　　因此，在缺少RCT的情況下，易獲得的疾病管理資料庫及電子醫(yī)學記錄對于研究者就非常有吸引力。2005年后，大量觀察性研究分析了二甲雙胍在2型糖尿病患者中的總體或單個癌癥風險的影響，絕大多數(shù)支持了其預防作用，舉例：

　　Currie等的最大型觀察性研究分析了超過6萬名糖尿病患者，顯示應用胰島素或胰島素促泌劑的患者更易發(fā)生實體瘤，而二甲雙胍與結腸癌及胰腺癌風險降低相關，但沒有影響乳腺癌及前列腺癌。

　　Mantzoros等的一項超過7000例患者的橫斷面及前瞻性研究顯示，應用二甲雙胍的糖尿病患者癌癥風險比非糖尿病者有較低的發(fā)生傾向，而其它口服藥聯(lián)合方案及胰島素方案則分別有高達兩倍及四倍的高風險。

　　盡管多數(shù)研究提示了二甲雙胍對2型糖尿病患者的癌癥預防作用，但也有少數(shù)研究并不支持，如兩個大型RCT研究（ADOPT和RECORD）的事后分析。

　　結果的差異暴露出相關觀察性研究的方法學軟肋，盡管都做了部分干擾因素的調整，也不能排除對二甲雙胍獲益夸大的可能：

　　觀察性研究沒有嚴格的入選標準，患者糖尿病病程、年齡、體重、血糖控制情況不同。二甲雙胍的用藥也沒有一致要求，劑量、療程、聯(lián)合用藥及轉換也差異顯著。數(shù)據(jù)多來源于自我報告、問卷及處方記錄等非直接途徑，隨時改變的血糖控制及BMI等數(shù)據(jù)非常難以收集，這對于與糖尿病和肥胖密切相關的癌癥來說影響較大。

　　腫瘤形成是個非常緩慢的過程，想要觀察到效果，需要持續(xù)暴露于某一有效劑量。常用的降糖劑量是否是預防癌癥的最佳劑量呢？在藥物暴露時間上可能需要數(shù)年。

　　觀察性研究中，二甲雙胍通常是與其它降糖方案進行比較的。因此很難說二甲雙胍的獲益是本身抗腫瘤效果，還是與其它降糖藥可能的促腫瘤作用疊加的結果。

　　二甲雙胍常被用在糖尿病病程較短且沒有禁忌癥的患者（如排除了高齡、肝或腎功能不全的患者），而胰島素可能在癌癥高?；颊咧懈Ｓ谩?/p>

　　5.二甲雙胍在糖尿病患者中的癌癥治療

　　糖尿病患者中，二甲雙胍對癌癥的預防作用不能推導出對已患癌癥的治療作用。兩者的抗癌機制及需要的藥物劑量都可能有非常大的差異；不同患者在癌癥類型、病理分期、治療手段等方面均有明顯差異，對他們進行治療結局差異的分析難度較大。

　　從2009年開始，在糖尿病合并癌癥患者中進行的一系列回顧性研究顯示，二甲雙胍可能改善臨床結局，并有希望成為化療或靶向治療的新輔助用藥。由于單個研究針對的多是某一癌癥，而且它們之間從設計到結果都差異較大，因此簡單的羅列意義不大，盡管每一篇都足以成為“爆眼球”的快訊，但研究碎片離真相的距離還很遠，而薈萃分析具有重要的參考價值。

　　一項納入20項研究13008例合并2型糖尿病的癌癥患者的薈萃分析顯示。與其他降糖治療相比，二甲雙胍在總體生存率（HR0.66；95%CI：0.55–0.79）及癌癥相關生存率（HR0.62；95%CI：0.46–0.84)方面均有獲益，而且該結果在亞洲人群和歐美人群同樣適用。平衡掉研究間的異質性后，胰腺癌和結腸癌死亡風險明顯降低，但在肺癌中則沒有獲益。結果令人欣喜，但作者也清醒地認識到結果偏倚的可能性：

　　一些資料因作者判斷可能導致偏倚而被排除，但它們幾乎都是支持獲益的，因此即使包含進來，結論不會改變。

　　大多數(shù)納入研究都是設計有明顯差異的回顧性研究。但排除少數(shù)沒有進行混淆因素調整的研究后，結論沒有改變。

　　很可能存在發(fā)表偏倚（因陽性結果的文章易發(fā)表而造成的結果偏倚），但應用保守的統(tǒng)計學方法校正后，結論沒有改變。

　　二甲雙胍的獲益多是跟其它降糖藥相比的，最終獲益應該是其降低的風險與其它藥物增加風險疊加的結果。

　　將患者分為暴露或非暴露二甲雙胍可能過于簡單，因為絕大多數(shù)患者病程中應用過多種降糖藥。也很難確定獲益需要的最小暴露時間及劑量，幾乎沒有研究能提供劑量-效應信息。

　　因此總體來看，二甲雙胍在改善合并糖尿病的癌癥患者的預后方面有較高的可靠性。但與癌癥預防相同，目前治療方面的證據(jù)也基本來源于回顧性研究，因此還需更多設計嚴密的高質量研究來證實。

　　6.二甲雙胍在非糖尿病癌癥患者中的治療

　　糖尿病患者抗癌作用的研究也不能推論到非糖尿病患者，因為后者不存在二甲雙胍降低胰島素水平抗癌的間接機制，其抗癌效果可能弱于糖尿病患者。因此，需要專門在非糖尿病患者進行研究。由于二甲雙胍沒有非糖尿病患者適應癥，不可能有回顧性資料供分析，RCT也就成為必然選擇。目前一系列研究正在進行中，個別研究結果已發(fā)表。

　　近期日本的一項小型隨機化探索研究中，非糖尿病患者應用小劑量二甲雙胍（250mg/d）一個月就可以通過抑制細胞增殖而減少癌前病變標志物——異型隱窩灶（ACF）的形成。

　　但一項納入121例晚期非糖尿病的胰腺癌患者的隨機雙盲、安慰劑對照2期研究顯示，與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)用，二甲雙胍與安慰劑兩組之間6個月生存率和總體生存時間都沒有差異。研究者認為，陰性結果的主要原因是糖尿病治療劑量很難在腫瘤組織達到足夠濃度。體外研究抑制腫瘤的藥物濃度與人體降糖劑量的藥物濃度相差千倍。更高濃度可能有更強效果，但可能導致不可接受的不良反應。何種劑量可以在體內達到抗癌治療效果呢？不清楚！盡管該結論還不能延推至其它腫瘤，但令人失望的結果還是給相關研究敲響了警鐘。

　　目前在研的研究主要有兩個方向，一是看二甲雙胍在癌癥預防或治療方面的有效性，安全性以及劑量探索；少數(shù)I期研究探討二甲雙胍在不同癌癥中的有效性及劑量。這些研究的價值在于：

　　二甲雙胍的直接和間接效應的區(qū)分對于優(yōu)化獲益至關重要，在非糖尿病的癌癥患者中進行的研究，將突出其內在的直接抗腫瘤作用；

　　二甲雙胍獲益的直接臨床標志物的識別非常重要，將有希望了解哪些患者最可能獲益；

　　劑量探索研究將有利于了解達到抗癌效果需要的劑量，不良反應是否可以接受；

　　在不同癌癥中與不同的化療或靶向治療進行聯(lián)用的研究，將有助于了解二甲雙胍是否對某些類型的癌癥更有效，與哪些抗癌方案聯(lián)用有協(xié)同作用。

　　盡管在研項目非常多，但也有一些研究處于暫停或終止狀態(tài)，顯示了希望與困難并存的現(xiàn)狀。比如一項規(guī)模最大的計劃募集3582名早期非轉移性乳腺癌患者的隨機化、多中心3期研究(NCT01101438)從登記到現(xiàn)在6年過去了仍然沒有患者入組，原因不詳。另一項研究(NCT01167738)計劃觀察82例轉移性胰腺癌患者的研究因擔心毒性作用已終止。