近十年來，分子靶向治療在具有驅動基因的晚期非小細胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）患者中取得顯著療效，其中，最具代表性的是針對表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的靶向治療。

　　EGFR是HER/ErbB家族重要成員，它廣泛分布于人體各類組織的細胞膜上，其結構分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內區(qū)。

　　當EGFR受體受到相應配體的作用后，可誘導受體形成同型或者異型二聚體，引起胞外結構發(fā)生構象變化，進而激活胞內區(qū)酪氨酸激酶，使其殘基磷酸化，進一步激活下游信號通路，如MARK通路及PI3K通路等，最終導致腫瘤發(fā)生一系列生物學行為，如腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、侵襲及轉移等。

　　EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，它們通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移并促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡等一系列生物學效應。

　　EGFR激酶區(qū)活化突變是EGFR-TKI的最重要的療效預測因子，EGFR突變主要發(fā)生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的EGFR突變亞型，占所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。

　　第一代EGFR-TKIs：EGFR突變患者治療基石

　　IPASS研究是一項比較吉非替尼和含鉑雙藥方案在肺腺癌中療效的Ⅲ期臨床隨機對照臨床試驗。

　　此研究首次證明EGFR突變狀態(tài)是肺癌患者對吉非替尼療效的強預測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。

　　隨后，多項大型Ⅲ期隨機對照臨床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相繼證實，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKIs療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線治療的中位PFS可達9~13個月，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為60%~85%，且不良反應及生活質量要顯著優(yōu)于化療。

　　因此，一代EGFR-TKI已成為伴EGFR基因敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌的標準一線治療。

　　目前，國內的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?。吉非替尼于2005年中國上市，隨即厄洛替尼、?？颂婺岱謩e于2007年、2011年在中國上市。

　　總而言之，一代EGFR-TKI冶療初期的EGFR基因突變陽性患者，ORR及PFS均顯著優(yōu)于標準化療。

　　而關于一代EGFR-TKI的研究均提示，三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發(fā)生率較低。

　　第二代EGFR-TKI：細化EGFR突變亞型

　　阿法替尼是第二代的靶向治療藥物，是針對ErbB家族的不可逆性阻滯劑，其可以選擇且有效地阻滯ErbB家族受體（如EGFR，HER2，HER4）的信號傳導以及ErbB的磷酸轉移。

　　與可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能與ErbB受體網(wǎng)絡形成共價結合，不可逆的、完全中斷信號傳導，從而帶來持續(xù)且廣譜的抗有絲分裂活性。

　　雖然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突變陽性患者可從中獲得約10個月的中位緩解時間，但其獲得性耐藥問題仍有待解決，其最重要的分子機制是發(fā)生在EGFR基因20號外顯子發(fā)生T790M二次突變。

　　而阿法替尼與ErbB家族受體不可逆結合的特性理論上會在一定程度上克服由T790M突變導致的獲得性耐藥。

　　除了阿法替尼外，達克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性藥物。

　　第二代EGFR-TKI再次驗證了EGFR-TKI相比標準化療的優(yōu)勢，同時細化了EGFR基因突變不同類型間的療效差異，藥物療效似乎比一代藥物更優(yōu)，但在克服獲得性耐藥上卻不盡如人意，毒副反應更加令人堪憂，其未來能否在一線中取代第一代EGFR-TKI的地位，仍需拭目以待。

　　第三代EGFR-TKIs：克服T790M耐藥

　　盡管一代、二代分子靶向藥物都獲得顯著延長的中位緩解時間，但絕大部分患者最終會產生耐藥，其中出現(xiàn)T790M二次突變占了所有耐藥機制的50%~60%。

　　第三代EGFR-TKI是一種高度選擇性、有效對抗EGFR-TKI獲得性T790M耐藥的新一代靶向治療藥物，AZD9291（Osimertinib）、CO-1686（Rociletinib）、HM61713等三代靶向藥物橫空出世，為克服TKI獲得性耐藥開啟了全新的篇章。

　　AZD9291于2015年11月中旬獲美國FDA的加速批準用于T790M突變陽性轉移性NSCLC的治療，隨后歐盟也加速批準了此項適應證，這些進展主要是基于2個Ⅱ期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURAⅠ期拓展研究的積極數(shù)據(jù)。

　　同樣，AZD9291—線治療EGFR突變陽性NSCLC顯示出令人鼓舞的臨床活性和良好的安全性。

　　其他的三代藥物如BI1482694、EGF816、ASP8273等的臨床試驗也正在進行中，從目前的臨床研究數(shù)據(jù)看來，三代靶向藥物對一代TKI進展且伴T790M突變陽性患者的療效顯著，其中AZD9291是目前唯一獲FDA批準上市的三代藥物。

　　總而言之，EGFR-TKIS引領了肺癌精準醫(yī)學的前進步伐。

　　臨床上針對EGFR基因敏感突變患者，應首選EGFR-TKI冶療。

　　目前，臨床上的一代TKI療效相當，以阿法替尼為代表的二代TKI對于突變陽性患者也顯示出了很好的療效，但是副作用較大。

　　第三代TKI克服了T790M獲得性耐藥，療效卓越、安全性好，成為T790M陽性患者的首選治療，但最佳的使用時機、次序以及新的耐藥問題如C797S突變，仍需進一步探索，三代TKI是否能夠取代前兩代TKI成為一線治療的探索也讓我們拭目以待。