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β2受體激動劑在兒童哮喘的應用:雖有效,要聯(lián)用

2018-03-12 來源:健客社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:SABAs是急性支氣管收縮時首選的急救藥物,并對EIB提供保護作用。SABAs在5分鐘內激活β2AR,支氣管擴張效應持續(xù)4-6h,LABAs支擴效應則可達12-24h4。
述評|β2受體激動劑在兒童哮喘的應用:雖有效,要聯(lián)用
 
2018-03-0919:10來源:丁香園作者:常州市第一人民醫(yī)院王永清教授
 
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β2受體(β2AR)激動劑廣泛應用于兒童哮喘等的治療,但其副作用及安全問題也始終被關注。一則臨床研究Meta-分析指出,看起來LABAs相關嚴重不良事件在4-11歲年齡組最高2。KerstenETG等從三方面綜述了β2激動劑治療兒童哮喘的相關問題3。
 
一β2激動劑的藥理學
 
β2AR廣泛分布于氣道平滑肌細胞(每個細胞上有30000到40000個受體),也可見于肺上皮細胞、內皮細胞及如肥大細胞的炎癥細胞4,β2AR在整個呼吸道中隨分級越細分布密度越高,在小氣道及肺泡區(qū)則達最高水平4。
 
SABAs是急性支氣管收縮時首選的急救藥物,并對EIB提供保護作用。SABAs在5分鐘內激活β2AR,支氣管擴張效應持續(xù)4-6h,LABAs支擴效應則可達12-24h4。
 
二對規(guī)律應用β2激動劑的擔憂
 
幾乎沒有證據(jù)支持成人哮喘時SABAs規(guī)律使用,因此僅建議SABAs按需使用。
 
2012年一則有關哮喘兒童(4-17歲)應用福莫特羅及沙美特羅的Cochrane分析,發(fā)現(xiàn)規(guī)律的LABA/ICS聯(lián)合治療較LABA單藥治療可能風險更小5。但另一Cochrane分析報告了福莫特羅聯(lián)合ICS較單一ICS治療成人哮喘有相關死亡升高的趨勢,在兒童有非致死嚴重不良事件升高(RR1.62,95%CI0.80-3.28)6。
 
三規(guī)律應用β2激動劑增加不良事件的可能機制
 
β2激動劑規(guī)律應用增加不良事件的機制,可能有掩蓋了患者對哮喘惡化的感知,β2AR脫敏及下調、促炎作用及藥物-遺傳的相互作用。
 
β2AR脫敏和下調導致對β2激動劑的支氣管保護和擴張作用的耐受。失去支氣管保護可能會使兒童對變應原、運動、氣道感染及非特異性刺激時,更易哮喘急性發(fā)作。而缺乏β2激動劑的支氣管擴張作用,則在哮喘急性發(fā)作時,SABA的急救治療會失敗,如此SABA劑量增加則致更多受體下調。
 
從理論上說,糖皮質激素(GCS)刺激β2AR的基因轉錄,可彌補β2受體下調7。無論全身用GCS8或單次大劑量ICS(1.6mg布地奈德)9均能逆轉支氣管擴張藥的耐受。但在臨床研究中,即使聯(lián)合應用常規(guī)劑量的ICS,也會發(fā)生β2激動劑支氣管保護作用的耐受10-12。
 
在體外,純合子Arg16基因型受體更易發(fā)生同源性脫敏及受體下調13,這可解釋Arg16純合子更會發(fā)生β2激動劑耐受。在兒童,每天應用沙美特羅的1182名(13-22歲),Arg16純合子型急性發(fā)作的風險增高14。與Gly16純合子相比,597例4-12歲Arg16純合子型口服GCS及看急診的風險增加15。

述評
 
β2激動劑(包括SABAs,LABAs)是緩解哮喘中支氣管平滑肌收縮的決定性藥物,其支氣管擴張作用多數(shù)迅速且持久,臨床廣泛應用已數(shù)十年。主要用于各型各級哮喘急性發(fā)作時的緩解治療,低齡兒童疑似哮喘(含咳嗽變異性哮喘)的診斷性治療,運動誘發(fā)支氣管收縮(EIB)的預防及治療等。
 
SABAs仍是首選的按需治療的支氣管擴張劑。但無論作為急救或維持治療,若不聯(lián)用糖皮質激素(ICS,等),長期規(guī)律應用SABAs或/和LABAs均會對哮喘控制產生不良影響。所以應避免長期LABAs單一療法,同時也要強調避免SABA單次大劑量以及每日即使小劑量的給藥方案。有報告規(guī)律應用4周沙丁胺醇后,其支氣管擴張效應降低20%,而若SABA等真的需要每日給藥,恰恰說明哮喘的診斷或治療有不準確不恰當?shù)目赡?;如確定哮喘,則提示控制不良,應盡快調整治療方案(升級)。
 
GCS可刺激β2AR的基因轉錄,彌補β2受體下調,對β2AR有增敏作用,同時,GCS和β2激動劑聯(lián)用可降低彼此用量,延長使用時限。有研究對6-17歲低劑量ICS不能控制的兒童哮喘,ICS/LABA升級方案的療效優(yōu)于ICS/LTRA(P=0.002),及ICS加倍方案(P=0.004)16。但目前尚無如何平衡規(guī)律應用LABA/ICS效益-風險的共識,尤其在12歲以下,所以目前的指南推薦用于>6歲兒童哮喘升級治療的選擇之一。若能結合精準醫(yī)學的手段,篩選出ICS/LABA應用不良事件增加的基因型,則將有助于哮喘病人的個體化精準治療。
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