1906年德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默(AloisAlzheimer)首次報(bào)告了一例具有進(jìn)行性癡呆表現(xiàn)的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨海默病。

老年性癡呆，多發(fā)生于中年或老年的早期，癥狀是短期記憶喪失，認(rèn)識(shí)能力退化，逐漸變得呆傻，甚至生活完全不能自理。

引起老年癡呆癥的最常見(jiàn)原因是阿爾茲海默病，占到老年癡呆患者半數(shù)以上。

阿爾茲海默病是一種常見(jiàn)的老年病，全球患者的總?cè)藬?shù)接近4000萬(wàn)。但這種病迄今為止無(wú)藥可醫(yī)，市面上雖然有幾種藥號(hào)稱(chēng)能治這種病，但它們都是些預(yù)防性藥物，僅能減輕部分癥狀，或者稍許延緩疾病的進(jìn)程，無(wú)法根治。不像癌癥，雖然也曾經(jīng)是一種不治之癥，但目前已經(jīng)有很多抗癌藥物的療效相當(dāng)不錯(cuò)，基本治愈的案例已經(jīng)非常多了。

正是在這一背景下，當(dāng)美國(guó)《華盛頓郵報(bào)》于2019年5月刊登了一篇調(diào)查報(bào)道，稱(chēng)國(guó)際制藥業(yè)巨頭輝瑞公司故意放棄了一種具備抗阿潛力的“神藥”時(shí)，立刻在國(guó)際上引起了軒然大波。該文稱(chēng)這種“神藥”能夠把阿爾茲海默病的發(fā)病率降低64%，但因?yàn)樗膶?zhuān)利快到期了，即使研制成功也掙不到什么錢(qián)，所以輝瑞公司故意隱瞞了這種藥的療效，將其束之高閣。

事實(shí)果真如此嗎？答案并不是那么簡(jiǎn)單。

原來(lái)，這種藥的中文藥品名稱(chēng)為依那西普（Etanercept），商品名叫做恩利（Enbrel），是輝瑞公司旗下的一款用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的明星藥物，專(zhuān)利確實(shí)快到期了。2015年，輝瑞公司的幾名研究人員在分析醫(yī)療保險(xiǎn)公司提供的一份報(bào)告時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用依那西普的關(guān)節(jié)炎患者當(dāng)中，得阿爾茲海默病的幾率要比不使用依那西普的對(duì)照組低64%，看上去效果相當(dāng)顯著。

但是，輝瑞并沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表這一數(shù)據(jù)，也沒(méi)有繼續(xù)研究下去，這才遭到《華盛頓郵報(bào)》的指責(zé)。那篇報(bào)道見(jiàn)報(bào)后，輝瑞第一時(shí)間做了回應(yīng)，稱(chēng)當(dāng)時(shí)輝瑞公司高層仔細(xì)研究了來(lái)自保險(xiǎn)公司的數(shù)據(jù)，認(rèn)為那個(gè)數(shù)據(jù)的顯著性并不突出，藥效機(jī)理也不甚明確，再加上這種藥無(wú)法通過(guò)血腦屏障的阻攔，進(jìn)不了腦組織，因此也就很難影響到大腦細(xì)胞，研發(fā)難度太大，成功的概率很低，不值得繼續(xù)在它上面花錢(qián)了。

換句話說(shuō)，輝瑞認(rèn)為當(dāng)初他們放棄這個(gè)“神藥”的原因純粹是基于科學(xué)，與專(zhuān)利到期與否無(wú)關(guān)。

熟悉歐美藥物專(zhuān)利機(jī)制的人都知道，輝瑞關(guān)于專(zhuān)利的解釋是有道理的。歐美新藥的專(zhuān)利保護(hù)期是20年，扣除新藥研發(fā)所需要的時(shí)間，實(shí)際能夠賺錢(qián)的時(shí)間通常不到10年。為了多賺點(diǎn)錢(qián)，專(zhuān)利到期后制藥廠經(jīng)常會(huì)在藥物原有的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上稍加變化，然后申請(qǐng)新專(zhuān)利，再多保護(hù)一段時(shí)間。這種做法早就成了行業(yè)慣例，成功概率很高。如果是像依那西普這樣的情況，連適應(yīng)證都變了，那么重新申請(qǐng)新的專(zhuān)利保護(hù)應(yīng)該是一件很容易的事情。

那么，輝瑞關(guān)于該藥作用機(jī)理的懷疑有道理么？答案是不確定。依那西普其實(shí)就是一種腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，TNF是一種信號(hào)分子，當(dāng)細(xì)胞在發(fā)現(xiàn)敵情時(shí)就會(huì)釋放TNF，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)殺死來(lái)犯之?dāng)?。但有時(shí)免疫系統(tǒng)會(huì)認(rèn)錯(cuò)人，攻擊自身器官和組織，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就是這樣一種自身免疫疾病。依那西普通過(guò)與TNF相結(jié)合，抑制了免疫系統(tǒng)的活性，從而減輕了關(guān)節(jié)炎的癥狀。

阿爾茲海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，此前一直被認(rèn)為和淀粉樣蛋白在腦部的異常堆積有關(guān)。但根據(jù)這一正統(tǒng)理論設(shè)計(jì)的新藥無(wú)一例外全部以失敗告終，逼得科學(xué)家們不得不開(kāi)始重新考慮新的致病機(jī)理，慢性免疫炎癥反應(yīng)就是其中之一，所以依那西普確實(shí)是有潛力的。至于說(shuō)到血腦屏障，這并不是一個(gè)難以克服的障礙。TNF能夠改變另外一些體積更小的信號(hào)分子的活性，從而間接地影響顱內(nèi)的炎癥反應(yīng)，因此輝瑞確實(shí)應(yīng)該公開(kāi)這組數(shù)據(jù)，起碼可以給藥物研發(fā)人員提供新的信息。

不過(guò)，如果我們?cè)偕钊肟疾煲幌掳柶澓Ｄ〉乃幬镅邪l(fā)現(xiàn)狀，不難發(fā)現(xiàn)輝瑞也有自己的苦衷?？茖W(xué)界很早就有人懷疑炎癥反應(yīng)是致病因素之一，論文檢索可以發(fā)現(xiàn)很多關(guān)于這一理論的研究論文。事實(shí)上，此前早已有人發(fā)現(xiàn)依那西普有可能對(duì)預(yù)防疾病有幫助，即使輝瑞不公開(kāi)數(shù)據(jù)，業(yè)內(nèi)人士也早就知道了。相關(guān)研究也一直有人在做，可惜成功概率為零，無(wú)數(shù)人力物力全都打了水漂。

因此，這件事的核心問(wèn)題就是：阿爾茲海默病為什么那么難治呢？除了致病機(jī)理至今尚不明確之外，最根本的原因就在于這種病是一種慢性病，任何臨床試驗(yàn)都需要堅(jiān)持好多年才能看到結(jié)果。再加上這種病目前沒(méi)有合適的動(dòng)物模型，所有臨床試驗(yàn)最終都得在人類(lèi)志愿者身上做，在目前這種新藥研發(fā)體制下，這就意味著任何一次臨床試驗(yàn)都要花費(fèi)數(shù)千萬(wàn)美元的成本，即使像輝瑞這樣的跨國(guó)藥企也吃不消了。事實(shí)上，輝瑞早在2018年初就宣布徹底關(guān)閉了神經(jīng)疾病的新藥研發(fā)，不再在這一領(lǐng)域發(fā)力了，因?yàn)樗麄冇X(jué)得這一領(lǐng)域“錢(qián)景”渺茫，實(shí)在是看不到希望。

這個(gè)案例告訴我們，很多時(shí)候，一種病之所以成為疑難雜癥，并不光是因?yàn)檫@個(gè)病的機(jī)理有多復(fù)雜，而是因?yàn)檫@個(gè)病的某些特征導(dǎo)致其不適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，研究成本太高所致。

另一個(gè)類(lèi)似的案例就是艾滋疫苗。這種疫苗的市場(chǎng)需求肯定是旺盛的，艾滋病的發(fā)病機(jī)理也早已明確，HIV病毒的特征更是很早就研究得一清二楚了。事實(shí)上，針對(duì)某種病毒的疫苗市面上已經(jīng)有很多了，疫苗研發(fā)領(lǐng)域的科研人員可謂駕輕就熟，但艾滋疫苗研究了這么多年依然難產(chǎn)，原因就在于艾滋病屬于不治之癥，科學(xué)家不敢直接拿健康志愿者做實(shí)驗(yàn)，一旦失敗誰(shuí)也負(fù)不起責(zé)任，大家只能想盡各種辦法繞過(guò)這一限制，這就極大地增加了研發(fā)難度，導(dǎo)致研發(fā)費(fèi)用暴漲。

要想解決這類(lèi)問(wèn)題，必須從根本上改變現(xiàn)有的新藥研發(fā)體制，比如改由政府出資，動(dòng)用國(guó)家的力量集體攻關(guān)，光靠私人企業(yè)很可能是不行的。