帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）的病程后期，有時被稱為晚期帕金森?。╝dvancedParkinson’sdisease），其特征為運動并發(fā)癥、可能出現(xiàn)左旋多巴治療無效的運動及非運動癥狀，晚期帕金森病的管理相當復雜。

　　近期Currentopinioninneurology雜志上發(fā)表了一篇由美國佛羅里達大學MichaelS.Okun教授主筆的綜述，對現(xiàn)有的晚期帕金森病治療策略進行了總結(jié)?，F(xiàn)全文翻譯如下，以饗讀者。

　　引言

　　盡管現(xiàn)在已有能改善帕金森病運動癥狀的藥物和手術治療手段，可是在大部分患者當中，該癥還是會出現(xiàn)進行性功能殘障。病程后期的進展特征為包括癥狀波動和運動障礙在內(nèi)的運動并發(fā)癥。

　　隨著帕金森病的進展，有一類對左旋多巴治療無反應的癥狀群可能會出現(xiàn)；這類癥狀包括姿勢保持障礙（姿勢不穩(wěn)）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運動癥狀（NMS）。

　　在左旋多巴應用之前的時代，Hoehn和Yahr總結(jié)稱帕金森病進展至功能殘疾的平均時間為7年（1967年）；在左旋多巴得到應用之后，從疾病起病到依賴輪椅的平均時間延長至14年。已明確帕金森病的疾病進展廣泛地與功能殘障加重和生命質(zhì)量（qualityoflife，QoL）降低相關。

　　臨床醫(yī)師常常將Hoehn和Yahr量表評分第4和第5階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學者認為應將發(fā)生運動并發(fā)癥作為晚期帕金森病的一個更合理的定義標準。

　　此外，舊有的標準不能將有左旋多巴抵抗癥狀的帕金森病患者（與其他患者）區(qū)分開來，這類患者對他人護理的依賴程度非常高。

　　在本文中，筆者將使用的晚期帕金森病的標準是：盡管有積極的藥物和行為學管理措施，依然發(fā)生運動并發(fā)癥。筆者還將對現(xiàn)有的、晚期帕金森病運動和非運動并發(fā)癥的治療管理措施作一個基于證據(jù)的綜述。

　　運動并發(fā)癥的治療

　　關于運動并發(fā)癥的發(fā)生和進展，有數(shù)個機制可能與之相關。這些機制全部導致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導致“關”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運動障礙的發(fā)生。

　　據(jù)估計每年在10%的帕金森病患者中新出現(xiàn)運動并發(fā)癥，在5年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計為50%。其它可能出現(xiàn)的運動相關癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認知異常的風險。

　　對晚期帕金森病的非侵入性治療

　　對晚期帕金森病的非侵入性治療應將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動力學和藥物轉(zhuǎn)運的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對這種情形）可以通過在餐前30分鐘至1小時服用藥物來改善左旋多巴的吸收情況。

　　將左旋多巴的每日劑量再細分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

　　另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關”期的時間或增加“開”期的時間。盡管如此，一項近期的臨床3期試驗，將一種卡比多巴-左旋多巴口服控釋劑IPX066和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn)IPX066能將“關”期時間縮短1小時以上。

　　該藥物尚未上市，因此無從知曉它是否對重度運動障礙患者有效，也無從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。

　　根據(jù)運動障礙疾病學會（MDS）的推薦意見，應用左旋多巴同時加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/天作為添加治療可在臨床上減輕運動癥狀波動。

　　該推薦意見源于以下兩個臨床試驗提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森病：在治療“關”期中的效果和安全性與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”。

　　這些研究顯示：對有運動癥狀波動的帕金森病患者分別應用0.5mg和1mg雷沙吉蘭添加治療（基礎治療是左旋多巴-卡比多巴或左旋多巴-芐絲肼），能減少“關”期時間，延長“開”期時間。

　　對PRESTO和LARGO研究的事后分析（posthocanalyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運動癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運動癥狀波動的帕金森病患者時，能顯著減少每天“關”期時長。

　　雷沙吉蘭有合理的副反應資料。先前帕金森研究組（ParkinsonStudygroup）對通用名藥物司來吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對帕金森病運動癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。

　　已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴-卡比多巴或左旋多巴-芐絲肼基礎治療的前提下，對有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開”期時長，減少“關”期時長。在與左旋多巴-卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對合并輕度運動癥狀波動的帕金森病患者有效。

　　但是，已有報道稱服用兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運動障礙癥狀增加。在一項前瞻性雙盲試驗“Stalevo減少帕金森病患者運動障礙效果評估”中（STRIDE-PD）（Stavelo是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴-卡比多巴和左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運動障礙的風險。

　　隨機分組情況為LCE組373名患者，左旋多巴-卡比多巴組372名患者。134周后，研究發(fā)現(xiàn)LCE組患者發(fā)生運動障礙的時間較早，但兩組在藥效減退時間和運動評分方面無顯著差異。

　　另一項比較LCE治療和左旋多巴-卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機雙盲研究FIRST-STEP（423名患者隨機分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見運動癥狀波動和運動障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即LCE可誘發(fā)運動障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用COMT抑制劑方面也很有助益。

　　此外，STRIDE-PD研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關聯(lián)性。

　　因為長效多巴胺激動劑只需一天服用一次，越來越多的患者開始服用此類藥物；但是在臨床實踐中，有時即使是此類藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。

　　使用多巴胺激動劑控釋劑型的觀點符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說并受到這種假說支持；這種觀點認為控釋劑型可導致血漿濃度變化更小，并因此使運動癥狀波動更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。

　　有一項納入518名帕金森病運動癥狀波動患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）得分情況和減少“關”期時長；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無顯著差異。

　　“帕金森病應用羅匹尼羅緩釋劑研究”（PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了343名晚期帕金森病患者，174名為緩釋劑組，169名為即釋劑組。有251名患者完成了研究。

　　該研究的主要終點事件是各組在第24周“關”期比基線狀態(tài)縮短＞20%的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關”期縮短＞20%的比例，校正優(yōu)勢比值為1.82。但是，在試驗結(jié)束時患者應用緩釋劑的每日平均劑量為18.6mg，即釋劑組為10.4mg。

　　“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機評估”（PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（CLEOPATRA-PD）兩項研究全部顯示在減輕“關”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無劣勢。

　　在CLEOPATRA-PD研究中，506名患者被隨機分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療6月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關”期時間1.58小時和1.94小時。

　　另一項研究顯示，在左旋多巴基礎上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運動癥狀。

　　在對PREFER和CLEOPATRA-PD的開放式延長研究中，395名CLEOPATRA-PD研究的患者和256名PREFER研究的患者被隨機分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在6年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動劑有相似的副反應譜，此外它還可以導致藥源性皮膚反應。

　　臨床醫(yī)師應當知曉使用多巴胺能激動劑的危險性：該類藥物可導致癡呆、幻覺、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動控制異常（ICD）是多巴胺能激動劑的另外一項副反應。

　　一項近期的研究評估了223名服用多巴胺能激動劑的帕金森病患者罹患ICD的情況。結(jié)果顯示42%口服多巴胺能激動劑的患者發(fā)生了ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有19%發(fā)生了ICD。這些結(jié)果指出了能使應用多巴胺能激動劑的帕金森病患者減少非期望副反應的有趣方法。

　　因為上述研究尚未被其它研究重復，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時，是否應當首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應發(fā)生。

　　伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時可顯著減少“關”期時間。在一項納入373名晚期帕金森病患者的隨機安慰劑對照試驗中，伊曲茶堿20和40mg/天能顯著減少“關”期時間，分別為0.99小時和0.96小時。誘發(fā)運動障礙是該藥最常見的副反應。

　　伊曲茶堿未能取得美國FDA的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷A2A受體拮抗劑正處于臨床試驗階段。

　　對運動障礙的醫(yī)學管理

　　有報道稱在使用左旋多巴治療的患者中，10年之內(nèi)運動障礙的發(fā)生率為59%；但是只有12%患者報告稱運動障礙影響其生活并且難以管理。最常見的治療運動障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進行劑量分割，少量多次用藥）。

　　金剛烷胺是一種N-甲基-D天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為100-400mg/天。金剛烷胺是唯一一種已被證實可明確地、直接地減輕左旋多巴誘發(fā)運動障礙的藥物。

　　但是，有其它用于治療運動障礙的藥物和新的治療靶點正在研究當中。一項持續(xù)13周的雙盲安慰劑對照研究評估了AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體5拮抗劑）的療效和安全性；這項納入了98名受試患者的研究顯示該藥有明確的抗運動障礙效果（根據(jù)UPDRSIV對藥物反應相關條款得出結(jié)論）。

　　研究中藥物有效使用劑量分別為50mg和200mg。現(xiàn)在的臨床醫(yī)師應當知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導致意識內(nèi)容渾濁、幻覺和癥狀惡化等情況。

　　運動并發(fā)癥治療的侵入性治療方案

　　有些時候應用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運動并發(fā)癥。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會使患者受益：第一、持續(xù)皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續(xù)十二指腸左旋多巴-卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術（DBS）。

　　現(xiàn)在無對比和比較這些方法的大型研究。DBS治療現(xiàn)在有著最高等級的證據(jù)（通過隨機對照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應當由多學科團隊在仔細檢查和評估每一種治療方案的相關風險和獲益之后作出。

　　1.阿撲嗎啡（apomorphine）

　　阿撲嗎啡是一種D1/D2多巴胺能激動劑。因為該藥起效很迅速，所以通過緊急注射可有效地治療“關”期。阿撲嗎啡還可以用作持續(xù)滴注治療，有數(shù)個試驗顯示該藥在治療運動癥狀和晚期帕金森病部分非運動癥狀方面有效。

　　2.Duodopa（譯者注：這是雅培公司開發(fā)的凝膠劑型左旋多巴-卡比多巴，通過泵入小腸內(nèi)應用；尚無中文譯名）

　　左旋多巴-卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個便攜式注射泵通過所連接的經(jīng)皮穿刺內(nèi)窺鏡胃空腸造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩(wěn)定（對藥效的影響）和改善藥物在小腸內(nèi)的吸收。

　　有數(shù)個研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，LCIG能更有效地改善運動癥狀波動和QoL評分。在一項近期的安慰劑對照平行小組研究中，納入的71名晚期帕金森病患者中有66名患者完成了試驗。35名患者隨機分派接受LCIG和口服安慰劑治療，31名患者隨機分派接受口服左旋多巴-卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。

　　在治療12周后，LCIG泵入治療組在減少“關”期時間方面有顯著優(yōu)勢，為4.04小時/天；口服藥物組為2.14小時/天。這種療效的改善也見于無困擾性運動障礙的“開”期時長和無運動障礙的“開”期時長。

　　與其它研究類似，95%的LCIG組患者有不良反應，其中有14%有嚴重不良事件（SAE）。有趣的是，100%的安慰劑組患者有不良反應，其中21%為SAE。藥物泵入治療最常見的并發(fā)癥與經(jīng)皮穿刺胃空腸造瘺術相關。這項治療方法目前已在43個國家得到應用，但是不包括美國。