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非典型抗精神病藥的受體藥理學(xué)研究進展

2015-04-21 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:精神分裂癥是多發(fā)于青春期晚期和成年早期的嚴重精神障礙性疾病,在人群中的總發(fā)病率約為1%。傳統(tǒng)(或典型)抗精神病藥多為單純的多巴胺D2受體阻斷劑,而目前抗精神病藥物研發(fā)的焦點集中干非典型抗精神病藥物上,這類藥物的藥理特性表現(xiàn)在對除多巴胺D2受體以外的其他受體,包括5一羥色胺(5-HT)受體、谷氨酸受體等都有廣泛的作用。

   非典型抗精神病藥的受體藥理學(xué)及其臨床特征

 
  1.氯氮平(clozapine)
 
  氯氮平是20世紀60年代末被開發(fā)成功的第一個非典型抗精神病藥。其受體結(jié)合特征與傳統(tǒng)抗精神病藥有很大不同。對于多巴胺系統(tǒng),大多數(shù)抗精神病藥物在治療劑量下,對紋狀體D2受體的占有率至少在60%,而氯氮平對D2受體的平均占有率只有20%。離體實驗研究表明,氯氮平對D4受體的親和力比對D2受體強10倍左右,并可與D1,D3和D5受體結(jié)合。氯氮平對非多巴胺受體也有廣泛影響,尤其是對5-HT受體,包括對5-HT2、5-HT3及最近發(fā)現(xiàn)的5-HT6和5-HT7受體亞型都有一定的親和力。
 
  初期的對比研究表明,氯氮平與典型抗精神病藥對精神分裂癥患者陽性癥狀的療效相當或較之更優(yōu)。盡管氯氮平也有一些藥物不良反應(yīng)如鎮(zhèn)靜、降低驚厥閾、心動過緩和肝炎等,但由于其很少引起EPS,因而比傳統(tǒng)抗精神病藥物的耐受性更好。只是在1974年報道了氯氮平可引起1%的病人發(fā)生致死性的粒細胞缺乏癥及10%的病人出現(xiàn)中性粒細胞減少而被撤出市場。
 
  但是,氯氮平對于目前的其他抗精神病藥物治療無效的癥狀卻很有效。一項多中心雙盲試驗研究表明,以氯氮平治療其他抗精神病藥無效的難治性精神分裂癥,可使1/3的病人癥狀得以明顯改善。而目前雖然已有許多新的抗精神病藥與氯氮平具有相似的藥理特征,但當以雙盲試驗直接比較這些藥物與氯氮平對難治性精神分裂癥病人陽性癥狀的緩解作用時,卻發(fā)現(xiàn)沒有哪種藥物能比氯氮平更有效。因此,在進行嚴格血液學(xué)監(jiān)測的條件下,該藥目前仍是治療這類難治性精神分裂癥病人的首選藥。此外,氯氮平也可改善精神分裂癥患者的認知功能,特別對于注意力、口頭表達能力及學(xué)習(xí)能力有明顯改善作用。
 
  2.利培酮(risperidone)
 
  利培酮是苯并異惡唑類衍生物,為氟哌啶醇與利色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合而成。對D2受體和5-HT2受體的親和力都比對氯氮平強,對α1、α2和H1受體也有較低親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀,而在高劑量也可引起EPS。其最佳劑量為≤6mg·d-1,大于6-8mg·d-1劑量時藥物不良反應(yīng)明顯加重而難以耐受,EPS隨劑量增加而增加。利培酮治療難治性精神分裂癥具有中等程度的療效,與傳統(tǒng)杭精神病藥療效相似,但弱于氯氮平的療效。利培酮也可改善精神分裂癥患者的認知功能。
 
 
  3.奧氮平(olanzapine)
 
  奧氮平是三苯二氮卓類化合物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理特征與氯氮平都很相似,但不引起粒細胞缺乏癥。它與5-HT2A和M1受體親和力較高,而與D1、D2、H1、α1受體也有較低的親和力。奧氮平對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀都有改善作用,對陰性癥狀的作用尤其明顯。但其只對原發(fā)性陰性癥狀有效,而對繼發(fā)性陰性癥狀無效。在長期療效觀察中,奧氮平降低精神分裂癥長期復(fù)發(fā)率的作用比氟呱嚨醇等典型抗精神病藥更強。
 
  4.奎硫平(quetiapine)
 
  與氯氮平一樣,奎硫平也是一種D2/5-HT受體阻斷劑,也有多受體作用特征,但整體效價強度比氯氮平低。該藥對5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力,對D2和α2受體有中度親和力,對D1和M1受體親和力較低??蚱綄吘壪到y(tǒng)的選擇性作用較強。大量臨床對照試驗表明,奎硫平治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇都更有效,其副作用與安慰劑相似,在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS,幾乎不引起急性肌張力障礙和血清催乳素水平的升高,也無粒細胞缺乏癥的報道。
 
  5.氨磺必利(amisulpride)
 
  氨磺必利是苯甲胺的取代物,對D2和D3受體有很高的選擇性。與其他非典型抗精神病藥物一樣,氨磺必利治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇更有效,且很少發(fā)生EPS。氨磺必利最突出的優(yōu)點在于其對陰性癥狀和情感癥狀有效。它對精神分裂癥陰性癥狀的療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇,而其抗抑郁作用不僅強于氟哌啶醇,也比利培酮的作用更優(yōu)。氨磺必利治療難治性精神分裂癥病人可能有很好的療效。
 
  6.齊拉西酮(ziprasidone)
 
  齊拉西酮已在美國和很多歐洲國家獲誰上市。其藥理特征與其他D2/5-HT阻斷劑相似,但其尚具有5-HT1A受體激動效應(yīng)及選擇性5-HT再攝取抑制作用。該藥的獨特之處在于其可使體重增加減少,并可降低升高的血糖。該藥延長QTC間期的作用強于其他非典型抗精神病藥,因而有可能引起心律失常,用藥時應(yīng)進行ECG監(jiān)測。
 
  7.阿立哌唑(aripiprazole)
 
  阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類化合物。2002年11月已獲FDA批準上市。該藥具有獨特的作用機制,對多巴胺D2和D3受體以及5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高親和力,對多巴胺D4受體、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7受體、α1-腎上腺素受體、組胺H1受體以及5-羥色胺再攝取位點有中等程度的親和力。是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑,而為5-HT2A受體拮抗劑。具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用(多巴胺系統(tǒng)活性的增強與減弱可能都與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān))。臨床試驗研究表明,阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效,長期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率,改善情緒和認知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥物都小。耐受性與安慰劑相似。
 
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