藥物性皮炎

(一)發(fā)病原因
藥物性皮炎的發(fā)病率約在1%～3%之間，十分準確的統(tǒng)計尚不肯定，但隨著藥品種類的增加，仍有增長趨勢，所涉及的致病藥物中以抗生素為多，其次為解熱鎮(zhèn)痛類、安眠鎮(zhèn)靜類等，近年來中草藥引起者不斷有報告。
(一)藥物進入人體途徑　包括口服、注射、灌注、點眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧、吸入、外用、藥熏、陰道及膀胱沖洗等。
(二)引起藥疹常見的藥物
1.砷劑　幾次注射以后，可以出現(xiàn)。由于過敏的急性中毒癥狀，有的長期應用以后，才出現(xiàn)皮疹。皮損往往為廣泛的大皰、丘疹、膿皰，嚴重時可引起剝脫性皮炎，少數(shù)人可引起副銀屑病、扁平苔蘚、玫瑰糠疹或點斑狀色沉著斑等損害。
2.解熱止痛藥類　常引起猩紅熱樣或麻疹樣紅斑，固定性紅斑、剝脫性皮炎等損害。
3.安眠鎮(zhèn)靜藥類　麻疹樣紅斑、血管性水腫、多形紅斑、扁平苔蘚樣皮炎、固定型藥疹及剝脫性皮炎。
4.抗生素類　尤其是青霉素的注射可引起過敏休克反應，遲緩反應表現(xiàn)瘙癢癥，麻疹樣紅斑，蕁麻疹及血管性水腫，甚至剝脫性皮炎。
5.類固醇皮質(zhì)激素類　猩紅熱樣或麻疹樣紅斑、藥斑狼瘡樣皮疹、固定性紅斑，嚴重的是剝脫性皮炎、惡性大皰性紅斑或中毒性表皮松解的表現(xiàn)。有的粒細胞減少癥或固有障礙性貧血而死亡。
6.免疫抑制劑和抗腫瘤制劑　常引起脫發(fā)，剝脫性皮炎、黃疸及嗜中性粒細胞減少或粒性細胞減少。
7.中藥　中藥引起過敏反應逐漸增多。最常見，蕁麻疹、麻疹樣紅斑、固定性藥疹及口腔粘膜糜爛。
(二)發(fā)病機制
藥物性皮炎的發(fā)病機制較復雜，可通過免疫或非免疫機制發(fā)生。
1.免疫性藥物反應的病理機制 即變態(tài)反應，多數(shù)藥疹由變態(tài)反應機制引起。引起免疫性藥物反應的藥物有些是大分子物質(zhì)，屬全抗原，如血清、疫苗及生物臟器和蛋白制品等。而多數(shù)藥物是低分子量化合物，屬半抗原或不全抗原，本身無抗原性，必須在機體內(nèi)與載體蛋白或組織蛋白共價結(jié)合后成為全抗原，才具抗原性而引起藥物變態(tài)反應。另外，藥物本身可與蛋白質(zhì)載體結(jié)合成全抗原，也有的藥物是由其降解產(chǎn)物或其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物與蛋白質(zhì)載體結(jié)合成全抗原。藥物由于其化學結(jié)構(gòu)不同，在機體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也各異，藥物中還含有各種雜質(zhì)成分，也可引起變態(tài)反應(如胰島素及ACTH等)，因此藥疹的發(fā)病機制和癥狀均較復雜，常常一種藥物可引起不同的皮疹和癥狀，而同一種皮疹和癥狀又可由不同的藥物引起。一般變態(tài)反應性藥疹發(fā)生的機制有以下4型：
(1)Ⅰ型變態(tài)反應：即IgE介導的藥物反應，速發(fā)型反應可發(fā)生在應用藥物后數(shù)分鐘內(nèi)，以青霉素發(fā)生率高，臨床上皮膚、消化道、呼吸道、心血管均可受累，一般有程度不等的瘙癢、蕁麻疹、支氣管痙攣和喉水腫，嚴重時可引起過敏性休克或死亡。主要是肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放各種化學介質(zhì)所致，這些介質(zhì)包括組胺、腺苷、類脂如淋因子、前列腺素、血小板活化因子以及各種酶。
(2)Ⅱ型變態(tài)反應：為藥物誘導的細胞毒反應，該反應可累及各種器官包括腎、心、肺、肝、肌肉、外周神經(jīng)、造血系統(tǒng)等。有3種可能機制：
①藥物直接與組織發(fā)生反應而在細胞表面形成半抗原簇，提高細胞對抗體易感性而遭受抗體或淋巴細胞介導的毒性反應。
②藥物抗體復合物可結(jié)合于細胞表面而損傷細胞。
③藥物可誘導抗組織特異性抗原的免疫反應，如服用α甲基多巴的患者可形成抗紅細胞抗原的抗體。細胞毒反應常累及造血系統(tǒng)如血小板、紅細胞。
(3)Ⅲ型變態(tài)反應：即免疫復合物介導的藥物反應，該型特點為發(fā)熱、關節(jié)炎、腎炎、神經(jīng)炎、水腫、蕁麻疹和斑疹。引起上述反應必須是抗原在循環(huán)中長期存留，形成抗原抗體復合物。血清病是由該機制所引起，血清病發(fā)生于藥物進入6 天或更長，潛伏期也就是抗體合成所需的時間。產(chǎn)生免疫復合物型反應的抗體主要是IgG、IgM。能產(chǎn)生類似血清病樣反應的藥物包括青霉素、磺胺、硫氧嘧啶、膽囊造影劑、染料、二苯基乙內(nèi)酰胺、對氨基水楊酸、鏈霉素等。
(4)Ⅳ型變態(tài)反應：即細胞介導的遲發(fā)型反應，此型在局部接觸藥物發(fā)生皮膚過敏反應中已得到證實。麻疹樣藥疹、濕疹型藥疹、接觸性皮炎及肺部過敏性胸膜炎中細胞介導的遲發(fā)型過敏反應機制起重要作用。
近年來，在發(fā)疹型藥疹的發(fā)病機制研究中不斷有進展，目前已對其致敏淋巴細胞、特異性抗體及其與郎漢斯細胞(Langerhans cells)關系以及某些炎癥因子作用有了較深入的研究。
2.影響藥物變態(tài)反應的因素 藥物引起變態(tài)反應，只有少數(shù)人會發(fā)生，如用過青霉素患者多數(shù)可產(chǎn)生青霉素抗體，再次應用青霉素時并非都出現(xiàn)藥物反應。因此導致發(fā)生變態(tài)反應性藥疹，其間受許多因素影響。
(1)與病毒感染關系：病毒感染提高了藥疹尤其是發(fā)疹性藥疹的發(fā)生率。觀察發(fā)現(xiàn)，在急Epstein Barr virus(EBV)感染的患者，應用氨芐西林(氨芐青霉素)治療，藥疹發(fā)生率可高達80%～100%，以后又發(fā)現(xiàn)在巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染者發(fā)生率也增高?？赡芘c兩個因素有關，一是病毒感染可通過損傷細胞藥物代謝酶的活性而引起獲得性藥物代謝異常，二是由于病毒感染提高了非特異性細胞毒性反應而致。
(2)藥物的特性：分子量和結(jié)構(gòu)復雜性增加，其抗原性增加，這些屬于大分子藥物，如蛋白、肽類激素。多數(shù)藥物是小分子，分子量小于1000Dal,只能作為半抗原，需與體內(nèi)組織大分子結(jié)合形成完全抗原引起變態(tài)反應，單獨小分子藥物不能誘導發(fā)生變態(tài)反應。
(3)用藥方法及個體差異：用藥途徑影響免疫反應的性質(zhì)，皮膚外用藥一般發(fā)生遲發(fā)性變態(tài)反應，而口腔和鼻腔用藥則分泌IgG、IgA，少有IgM。一些抗原(如毒葛)外用于皮膚易致敏，但用于口服或黏膜表面則不致敏。靜脈用藥是臨床引起過敏反應的常見給藥途徑，與胃腸給藥相比，口服β-內(nèi)酰胺(lactam)抗生素則較少引起反應。另外，個體代謝存在變異，吸收代謝及用藥程度可改變免疫反應，如在肼苯達嗪代謝乙?；^程較慢的患者中，該藥可引起與ANA形成相關的狼瘡樣綜合征，而在其他藥物代謝正常的患者則不常出現(xiàn)上述癥狀。
(4)遺傳因素：藥物在體內(nèi)可通過氧化、還原、水解和結(jié)合而代謝，與代謝有關的各種酶在遺傳基礎上發(fā)生變化，如機體中某些藥物代謝酶如乙酰化酶、谷朧甘膚S轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等缺陷，則這種物質(zhì)的產(chǎn)生與細胞對它們的代謝會發(fā)生不平衡，因而引起機體反應，另外這些中間產(chǎn)物還可與細胞中大分子蛋白質(zhì)發(fā)生共價結(jié)合引起變態(tài)反應。有研究發(fā)現(xiàn)藥疹的發(fā)生與人類白細胞抗原(HLA)類型有關，如嗦吟醇藥疹的發(fā)生就與 HLA 密切相關。也有認為有些人胃腸道中分泌IgA遺傳性缺乏，易受細菌侵襲而破壞，蛋白性物質(zhì)進入體內(nèi)易發(fā)生過敏反應，這些受遺傳因素發(fā)病者也叫做特異體質(zhì)。
3.光感作用 有些藥物具光敏性，在同時有紫外線照射下才發(fā)生反應。光感作用有兩種，即光變態(tài)反應和光毒性反應。光變態(tài)反應是光線改變了藥物半抗原本身或改變抗原結(jié)合蛋白載體，形成一種完整的光抗原而產(chǎn)生變態(tài)反應，藥物本身無害，一般與劑量無關。這種反應可持續(xù)很久，停藥后患者即使無日光作用，也常保持過敏狀態(tài)。光毒反應常表現(xiàn)為加重的曬斑，在藥物首次應用時即可發(fā)生，發(fā)生率和嚴重性呈劑量依賴性，與照光量亦相關。體外證實有3種藥理性機制：
(1)興奮狀態(tài)光毒分子與生物靶形成共價化合物直接作用于靶組織;
(2)光毒分子吸收質(zhì)子形成穩(wěn)定的光產(chǎn)物對生物基質(zhì)有毒作用;
(3)光毒分子在光刺激下將能量轉(zhuǎn)給氧分子，形成有毒性的活化氧如單氧、超氧及氫化氧。有研究提示，循環(huán)中效應細胞和血清蛋白依賴系統(tǒng)起關鍵作用。引起光感作用的藥物有50余種、5大類，包括磺胺及其衍生物、吩噻嗪類、四環(huán)素族、補骨脂類、其他如灰黃霉素、抗組胺藥等。亦有報道萘啶酸(nalidixic acid)、口服避孕藥等亦可引起。
4.藥物的交叉過敏和多元過敏 交叉過敏是對在化學結(jié)構(gòu)上類似的或含有同一基本結(jié)構(gòu)的藥物，均可引起過敏反應。如磺胺類藥物有“苯胺”核心，對磺胺過敏者，亦可能對含有“苯胺”核心的其他藥物，如普魯卡因、對氨柳酸發(fā)生過敏。這時則在第一次用藥后24h內(nèi)即可發(fā)病,不需經(jīng)過4～5天以上的潛伏期。多元過敏是指有些藥疹患者，當在藥疹發(fā)展至高峰時對其他多種藥物也發(fā)生過敏，而這些藥物的化學結(jié)構(gòu)無相似之處。
5.非免疫性藥物反應的病理機制
(1)免疫效應途徑的非免疫活化：藥物直接刺激發(fā)生臨床上酷似的變態(tài)反應，但不依賴免疫的介導，常見有以下3種作用機制：
①藥物可直接作用于肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放介質(zhì)，臨床上表現(xiàn)為過敏性蕁麻疹、血管性水腫。常見藥物有鴉片類、多黏菌素B、四環(huán)素D、放射介質(zhì)、左旋糖苷;
②直接活化補體，如放射造影劑引起的蕁麻疹;
③花生四烯酸代謝異常，如阿司匹林及其他非激素類抗炎藥的過敏樣反應，其機制是抑制環(huán)氧化酶而干擾前列腺素合成，使花生四烯酸前列腺素減少。
(2)藥物過量：藥物過量的表現(xiàn)大多數(shù)較為一致，是可以預測的，常為該藥物藥理作用的加重。但對藥物吸收、代謝或排泄速度個體存在差異，故在常規(guī)劑量亦可出現(xiàn)。多見于老年人和肝、腎功能不良者。
(3)累積毒性：常見藥物或代謝產(chǎn)物在皮膚中累積，呈有色分布，如長期服用銀、金、汞等，這些藥物可在皮膚或黏膜中的吞噬細胞內(nèi)沉淀。另外有些患者服用大劑量氯丙嗪后，藥物或其代謝產(chǎn)物可與皮膚內(nèi)色素結(jié)合。
(4)藥物的副作用：有些藥物在產(chǎn)生正常治療作用的同時出現(xiàn)一些副作用，如化療時應用細胞毒藥物引起脫發(fā)、胃腸疾病、出血凝血障礙等。
(5)生態(tài)失衡：由于藥物改變了皮膚黏膜、內(nèi)臟正常菌群分布，抑制某些微生物生長，而另一些微生物過度生長，如應用廣譜抗生素引起的口腔、外生殖道、內(nèi)臟念珠菌病。
(6)藥物相互作用：有3種機制相互作用引起不良反應：
①競爭同樣的蛋白結(jié)合位點，如阿司匹林或保泰松可取代香豆素，導致出血反應;
②一種藥物可刺激或抑制另一種藥物降解所需要的代謝酶;
③一種藥物干擾另一種藥物的排泄，如丙磺舒能減少腎臟對青霉素的排泄。
(7)代謝改變：藥物可改變機體的代謝狀況以誘導發(fā)生皮膚反應。如苯妥英(大侖丁)干擾葉酸吸收代謝，增加患阿氟他口炎的危險，順維甲酸可改變脂代謝，提高低密度脂蛋白水平引起黃瘤病。
(8)加重原有的皮膚?。涸S多藥物可加重已存在的皮膚病，如鋰(lithium)能加重痤瘡和銀屑病，且有劑量依賴效應。β受體拮抗劑可誘發(fā)銀屑病樣皮炎;皮質(zhì)激素停用后加重銀屑病和變應性皮炎;多種藥物可誘發(fā)或加重無皮膚表現(xiàn)的紅斑狼瘡，而西咪替丁(甲氰咪胍)可使皮膚紅斑狼瘡加重;順維甲酸可加重酒渣等。
(9)遺傳性酶或蛋白質(zhì)缺乏：遺傳性酶缺乏可發(fā)生藥物反應，已知有2種機制：
①清除藥物毒性產(chǎn)物代謝的酶缺乏，如苯妥英(大侖丁)過敏性綜合征即由于患者缺乏環(huán)氧化酶，該酶是苯妥英毒性產(chǎn)物代謝所必需。
②正常生化代謝所必需的酶不足，而藥物可使其進一步減少，如在溶血血栓酶原蛋白C缺乏的雜合子患者中，香豆素引起皮膚壞死。
中醫(yī)認為，稟賦不耐，食入禁忌，蘊熱中毒。或因脾濕不運，蘊濕化熱感毒，濕熱毒邪發(fā)于肌膚而致病。嚴重者毒熱入營，可致氣血兩燔。