早產兒母乳獲得性巨細胞病毒感染！

　　巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）屬皰疹病毒科，為雙鏈DNA病毒，是圍產兒感染最常見的病毒，1972年首次從血清學陽性的母親乳汁中檢測到CMV。經母乳獲得性感染是出生后CMV感染的最主要方式。近來研究表明，極低或超低出生體重早產兒容易發(fā)生經母乳獲得性CMV感染，且可出現(xiàn)嚴重的臨床表現(xiàn)。

　　一、流行病學

　　人群中育齡女性血清CMV陽性率為45％～100％，其中發(fā)展中國家較發(fā)達國家陽性率高，尤其以亞洲、非洲及南美洲陽性率最高，而西歐及美國的陽性率最低。我國上海市孕齡女性血清CMV陽性率為100％。若母親CMV血清學陽性，則其乳汁中66％～96％可檢測出CMV，如采用母乳喂養(yǎng)，早產兒經母乳獲得性CMV感染的發(fā)生率為22.8％，有臨床癥狀者占3.7％。美國的資料顯示，極低出生體重早產兒經母乳獲得性CMV感染的發(fā)生率為6.5％，其中1.4％出現(xiàn)嚴重的臨床表現(xiàn)。我國曾對北京地區(qū)嬰兒圍產期CMV感染狀況進行調查，陽性率為20.2％。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　母親CMV特異性抗體可經胎盤輸送到胎兒，這種抗體的傳遞主要發(fā)生在妊娠后期，而早產兒過早脫離母體，不能從母體獲得保護性抗體而易發(fā)生感染。Hamele等報道了5例極低出生體重兒經母乳獲得性CMV感染后出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，均有敗血癥表現(xiàn)，其中4例發(fā)生彌漫性血管內凝血。系統(tǒng)綜述顯示，早產低出生體重兒經母乳獲得性CMV感染較為常見的臨床表現(xiàn)依次為血小板減少、敗血癥樣綜合征、中性粒細胞減少、肝炎、肝脾腫大和肝酶異常等。此外，CMV感染者頭顱B超檢查更易出現(xiàn)豆紋動脈病變，這可能是CMV感染后釋放血管壞死因子引起腦損傷的表現(xiàn)。近年報道顯示，經母乳獲得性CMV感染的患兒可出現(xiàn)壞死性小腸結腸炎（NEC）樣的臨床表現(xiàn)。目前較多研究認為，經母乳獲得性CMV感染可使已經發(fā)生的肺部、血液系統(tǒng)以及肝臟等的基礎疾病加重，而在健康早產兒可不出現(xiàn)癥狀。

　　三、發(fā)病機制

　　早產兒經母乳獲得性CMV感染的確切發(fā)病機制尚不明確，目前認為與病毒活化和免疫學機制相關。研究表明，CMV血清學陽性母親分娩后體內CMV可出現(xiàn)再活化，且CMV活化過程僅發(fā)生在乳腺中，導致CMV分泌入乳汁。CMV-DNA分泌入乳汁的含量隨著分娩后時間的變化而變化，且呈自限性。分娩后第1周CMV低劑量復制，在第4～8周達復制高峰，第9～12周病毒復制逐漸減低。母乳CMV高復制量及持續(xù)時間長是早產兒經母乳獲得性CMV感染的高危因素。

　　關于經母乳獲得性CMV感染的免疫機制，有研究認為母親血清CMV特異性IgG水平增高是易感因素。CMV特異性IgG水平增高可能預示著CMV亞臨床活化，導致早產兒經母乳獲得性CMV感染。但也有研究認為，CMV感染與非感染者的母親血清CMV特異性IgG水平差異沒有統(tǒng)計學意義。該研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒CMV感染組和非感染組中，嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值均隨著胎齡增加而逐漸增大，且CMV感染組的嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值較非感染組低。故認為，嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值可反映母親-胎兒經胎盤抗體傳遞情況，低比值可能提示：（1）早產兒通過胎盤獲得CMV特異性保護性抗體受限；（2）母親體內CMV活化或再感染導致CMV特異性抗體水平升高，因此低比值可能導致CMV易感性增加。對極低出生體重早產兒的研究表明，母乳中CMV特異性IgG的親和力與母乳中CMV載量呈反比，因此認為IgG的低親和力可能提示母親近來存在CMV活化或再感染。

　　。隨著出生胎齡增加，新生兒CMV感染的風險明顯下降，胎齡每增加1周，早產兒經母乳獲得性CMV感染的風險下降30％，這可能與早產兒免疫功能逐漸發(fā)育成熟有關。此外，種族與經母乳獲得性CMV感染的易感性相關。研究發(fā)現(xiàn)，母親為非荷蘭籍的新生兒發(fā)生經母乳獲得性CMV感染的風險較母親為荷蘭籍的新生兒高9倍，但種族易感性機制尚不明確。

　　四、診斷

　　早產兒經母乳獲得性CMV感染的診斷標準是出生14d后在患兒尿液、唾液、腦脊液、血清或活檢組織中分離出病毒，且生后經母乳喂養(yǎng)，乳汁中CMV陽性。患兒體液或活檢組織中培養(yǎng)分離出CMV是診斷CMV感染的可靠標準，但其檢測所需時間長，臨床上使用較為不方便。目前臨床上常采用PCR技術檢測患兒尿液、唾液及血清中的CMV-DNA進行診斷。PCR技術檢測血清CMV-DNA診斷CMV感染的敏感性低，尤其是在無癥狀CMV感染患兒敏感性更低。目前臨床工作中常通過PCR技術檢測尿液CMV-DNA，敏感性較高（93％～100％）。此外，現(xiàn)在很多研究推薦采用PCR技術檢測唾液中的CMV-DNA，特異性（99.9％）和敏感性（＞97％）均較高，且唾液的收集較尿液更為簡便。

　　五、治療

　　目前，國內外缺乏規(guī)范的治療早產兒經母乳獲得性CMV感染的指南。雖然大部分研究認為在新生兒期CMV感染為自限性過程，但是對于有臨床表現(xiàn)的患兒，應用更昔洛韋治療可以縮短病程。然而，目前關于更昔洛韋治療經母乳獲得性CMV感染的相關臨床研究資料較少，大多只是病例報道。因此，對于更昔洛韋治療早產兒經母乳獲得性CMV感染的治療劑量、療程及停藥指征尚缺乏推薦意見。美國國家衛(wèi)生協(xié)作研究會抗病毒治療研究組對更昔洛韋治療中樞神經系統(tǒng)受累的先天性CMV感染新生兒（胎齡≥32周，體重≥1200g）進行的Ⅲ期多中心隨機對照臨床試驗結果顯示：生后1個月內開始靜脈用更昔洛韋，每天12mg／kg，分2次給藥，總療程6周，可以有效預防患兒聽力損傷，并降低患兒神經發(fā)育遲緩發(fā)生率。

　　更昔洛韋治療早產兒經母乳獲得性CMV感染的安全性目前還沒有足夠證據(jù)。更昔洛韋的不良反應主要有腎功能不全、中性粒細胞減少和血小板計數(shù)減少等，較長時問使用更昔洛韋可增加患兒中心靜脈置管率，因此在臨床工作中應嚴格掌握更昔洛韋的應用指征。原則上，更昔洛韋僅用于出現(xiàn)敗血癥樣表現(xiàn)或多器官受累的患兒，如嚴重的肝炎及肺炎等。目前更昔洛韋已有口服制劑，但在新生兒的應用還未得到認證。此外，靜脈注射免疫球蛋白治療早產兒經母乳獲得性CMV感染可能有效，但仍缺乏足夠證據(jù)，需要進一步研究。

　　六、預后

　　有關經母乳獲得性CMV感染的遠期預后報道較少，其是否影響患兒聽覺及遠期神經發(fā)育仍未明確。大部分研究認為，經母乳獲得性CMV感染不引起聽力損害，不影響患兒神經發(fā)育及認知預后，但也有研究得出的結論與之相反。這種截然相反的結果，可能由于各個研究納入病例的標準、指標的評判標準以及隨訪時間不同所致。早產兒CMV感染是否出現(xiàn)遠期后遺癥可能與胎齡相關，胎齡＜28周的早產兒早期CMV感染可影響其后期神經及認知功能發(fā)育。而影響早產兒遠期神經發(fā)育的因素很多，目前仍無法明確經母乳獲得性CMV感染的早產兒出現(xiàn)遠期神經系統(tǒng)后遺癥是源于CMV感染還是其他因素。

　　七、預防

　　降低早產兒經母乳獲得性CMV感染的發(fā)病率可減少疾病負擔，但如何有效預防，目前尚不明確。大部分研究，如何選擇喂養(yǎng)方式是預防的關鍵。對于母親CMV血清學陽性的極低或超低出生體重早產兒，喂養(yǎng)方式主要有：（1）早產兒母親新鮮乳汁；（2）配方奶；（3）巴氏消毒母乳；（4）-20℃低溫冷藏母乳。

　　1．早產兒母親新鮮乳汁：使用CMV血清學陽性母親的新鮮乳汁喂養(yǎng)，不能降低早產兒CMV的感染風險。

　　2．配方奶：雖然極低出生體重早產兒采用配方奶喂養(yǎng)可以有效避免經母乳獲得性CMV感染，但卻增加早產兒發(fā)生細菌或病毒感染、早產兒視網(wǎng)膜病及NEC的發(fā)生風險，且目前無任何指南建議母親CMV血清學陽性的早產兒采用配方奶喂養(yǎng)。

　　3．巴氏消毒母乳：包括長時問巴氏消毒（63℃，30min）和短時間巴氏消毒（62～72℃，5s），是唯一可以完全滅活母乳中CMV的處理方式，但可能會降低母乳的營養(yǎng)價值。長時間巴氏消毒會降低母乳中的分泌型IgA、乳鐵蛋白、溶菌酶、胰島素樣生長因子及肝細胞生長因子等營養(yǎng)因子的水平；短時問巴氏消毒可以相對減少這些營養(yǎng)因子的丟失。然而，短時間巴氏消毒雖然可以保留這些營養(yǎng)因子分子的完整性，但并不確定是否可保留其生物活性。如果必須通過巴氏消毒滅活母乳中的CMV，短時間巴氏消毒是較佳的方式。

　　4．-20℃低溫冷藏母乳：低溫冷藏可降低母乳中的CMV復制，但無法完全滅活病毒，尤其是在CMV釋放人乳汁的高峰期（分娩后4～8周）。目前，有關低溫冷藏母乳喂養(yǎng)是否能有效降低早產兒經母乳獲得性CMV感染的發(fā)生風險，仍有爭議，各種研究結果也不一致。這可能與研究樣本量較小、冷藏溫度及冷藏時問長短不同有關；也可能與各個國家醫(yī)療水平及控制感染的手段不同有關。關于低溫冷藏的時間也未達成一致意見。

　　目前，對于母親CMV血清學陽性的極低出生體重早產兒如何選擇喂養(yǎng)方式，仍未達成共識。對母親CMV血清學陽性的極低出生體重兒喂養(yǎng)方式的調查顯示，德國主要以配方奶及長時間巴氏消毒母乳喂養(yǎng)為主（6l％），奧地利以冷藏母乳喂養(yǎng)為主（61.5％），瑞士主要以早產兒自己母親新鮮乳汁喂養(yǎng)為主（66.6％）。

　　2012年美國兒科學會推薦：早產兒喂養(yǎng)首選自己母親的新鮮或冷藏乳汁，若母乳量不夠，可以選用母乳庫巴氏消毒母乳，但對母親CMV血清學陽件的早產兒的喂養(yǎng)無相關指南。目前仍鼓勵母親CMV血清學陽性時給予早產兒新鮮母乳喂養(yǎng)。鑒于近年來研究證據(jù)顯示早產兒發(fā)生CMV感染風險高，建議應根據(jù)嬰兒的健康狀況或免疫系統(tǒng)成熟程度選擇喂養(yǎng)方式。母親CMV血清學陽性的極低或超低出生體重兒，若生命體征平穩(wěn)可采用新鮮母乳喂養(yǎng)，但需每周檢測尿液中的CMV-DNA，結果陽性且出現(xiàn)癥狀者應停止新鮮母乳喂養(yǎng)；而結果陽性、無癥狀，且胎齡＞28周者，臨床情況穩(wěn)定，可繼續(xù)采用新鮮母乳喂養(yǎng)。母親CMV血清學陽性的極低出生體重兒，尤其是胎齡＜30周或出生體重＜l000g，或病情較重者，目前多數(shù)文獻建議使用冷藏或巴氏消毒母乳喂養(yǎng)。

　　除喂養(yǎng)方式選擇外，降低母親血清學CMV陽性率也是預防方法之一。隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，母親注射CMV糖蛋白B疫苗可能會降低母親及新生兒先天性CMV感染的發(fā)生風險，但疫苗的注射技術仍處于研究中。靜脈應用免疫球蛋白預防極低出生體重幾經母乳獲得性CMV感染，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。